8.1. Introducción:

Nos encontramos al inicio de una nueva década, un momento ideal para ponerse filosóficos y reflexivos. La anterior, la de 2010, fue testigo del renacimiento de la inmunoterapia como estrategia de tratamiento del cáncer, y de cómo pasó de ser una promesa a una realidad clínica. Es muy probable que durante los próximos 10 años vivamos cómo estos tratamientos desarrollan gran parte de su enorme potencial. No ha sido un camino fácil. Tal como vimos en el Tema 5, a lo largo de más de un siglo la inmunoterapia ha pasado varias veces por el ciclo de mostrarse como un camino prometedor y luego obtener resultados decepcionantes. En varias ocasiones, grandes ideas no fueron capaces de salir adelante porque los conocimientos de inmunología y el microambiente tumoral todavía eran insuficientes. Sin embargo, hoy en día esas ideas se erigen como terapias punteras, como en el caso de las terapias CAR-T, por ejemplo. Si en anteriores capítulos hemos hablado de lo que se ha logrado hasta el momento, en este tema vamos a dirigir la mirada hacia el futuro. ¿Qué nos depara la inmunoterapia de los próximos años? ¿Qué barreras hay que superar? ¿Qué caminos se están explorando para lograrlo?

8.2. No todo son checkpoints en esta vida:

El conocimiento acerca de cómo se desarrollan los tumores y el papel del sistema inmunitario no ha dejado de aumentar durante los últimos años, pero una cosa permanece más o menos clara: la mayoría de los tratamientos de inmunoterapia tienen como objetivo final conseguir que los linfocitos T lleguen a las células tumorales, las identifiquen, las destruyan y continúen activos hasta eliminarlas todas.
Hasta ahora, los esfuerzos se han centrado en mejorar dos estrategias principales. La primera de ellas es la inhibición de immune checkpoints con anticuerpos, que consiste en espabilar a los linfocitos T adormecidos. La segunda son los CAR-T, linfocitos T modificados con un receptor que actúa a modo de radar, que le permite encontrar y destruir a las células tumorales. Estos CAR-T se introducen en el paciente como refuerzos celulares. Aun así, pese a los éxitos logrados, el número de pacientes que se puede beneficiar de la inmunoterapia hoy en día aún es relativamente bajo. También debemos tener en cuenta que en ocasiones los efectos secundarios de estos tratamientos pueden ser importantes.
Por eso se están abriendo camino otros enfoques que pueden ser de gran utilidad el día de mañana, tanto por sí mismos como terapia individual o en combinación con otros tratamientos. Así que, aunque en este capítulo hablaremos inevitablemente de immune checkpoints, prestaremos más atención a esas otras tácticas inmunológicas.
Ahora bien, hay tantísimas estrategias en desarrollo que el repaso que vamos a hacer por las terapias será a vista de pájaro, y probablemente nos dejemos muchas en el tintero. Veremos en qué consisten, cuáles son las limitaciones actuales, y las estrategias que están desarrollando los investigadores para superarlas.

8.3. Los tratamientos contra immune checkpoints:
8.3.1. En qué consisten:

Los immune checkpoints son mecanismos de seguridad que tienen los linfocitos (y algunas otras células del sistema inmunitario), que frenan su actividad cuando llevan cierto tiempo enfrentándose al mismo problema. Es un mecanismo esencial para evitar la autoinmunidad, y que ataquen lo que no deben. Los más conocidos y estudiados son PD-1 y CTLA-4, unas moléculas que van apareciendo en la superficie de los linfocitos de manera gradual a medida que van luchando contra las amenazas. El ambiente tumoral, y las propias células tumorales, pueden favorecer que estas moléculas se pongan en marcha, los linfocitos se paralicen, y el tumor pueda crecer a su antojo. Por ejemplo, muchas células tumorales pueden mostrar en su superficie (o hacer que otras células de alrededor lo hagan) una molécula llamada PD-L1, que se une a PD-1 e inactiva a los linfocitos.
Para combatir esta situación, se diseñaron (y se siguen diseñando) anticuerpos que bloquean PD-1, PD-L1 o CTLA-4 e impiden que los linfocitos puedan inactivarse. De esta manera recuperan su vigor linfoide y vuelven a eliminar células tumorales con diligencia.

8.3.2. Estado actual:

Desde su estelar irrupción en 2011 en el tratamiento del melanoma avanzado, los tratamientos con inhibidores de checkpoints poco a poco se han empezado a utilizar en otras patologías, y ya se utilizan de manera estándar en varios tipos de tumor, que incluyen melanoma avanzado, algunos cánceres de pulmón (NSCLC), tumores de vejiga, gástricos o el cáncer de mama triple negativo.
Ahora bien, a pesar de que en muchos casos la respuesta a estos tratamientos es fantástica, estos pacientes siguen siendo una minoría. Por lo general, la eficacia de estos tratamientos se sitúa entre un 20-40% de los pacientes, dependiendo del tipo de tumor. No podemos olvidar tampoco que, pese a que los efectos secundarios suelen ser controlables, en algunos casos (sobre todo cuando se combinan anticuerpos contra CTLA-4 y PD-1) pueden ser graves. Todo esto hace que uno de los focos de investigación más activos sea la identificación de buenos biomarcadores que permitan predecir qué pacientes pueden beneficiarse de cada tratamiento. Como vimos en el Tema 6, se han identificado varios biomarcadores, pero su sensibilidad y especificidad varía con el tipo de tumor, y ninguno es 100% perfecto.

8.3.3. Qué se está investigando:

El campo de los biomarcadores para predecir la respuesta de los pacientes a inhibidores de immune checkpoints es muy activo. Estas son algunos de los que se están estudiando:

Por otro lado, el éxito de PD-1 y CTLA-4 como dianas de anticuerpos despertó un enorme interés para identificar y atacar otros immune-checkpoints, como los que describimos a continuación:

Inevitablemente, cuando pensamos en immune checkpoints pensamos en linfocitos T, pero otras células, como las Natural Killer, también tienen sus propios mecanismos de control que evitan que ataquen a células sanas. Algunos de ellos tienen mucho potencial terapéutico.

Por el momento estas terapias dirigidas a checkpoints de segunda generación todavía no han logrado el impacto de sus predecesoras, pero la investigación no para y puede depararnos grandes sorpresas.
Finalmente, están apareciendo trabajos muy prometedores en los que se combina los anticuerpos contra immune-checkpoints con fármacos que tienen un importante efecto frenando los efectos adversos del microambiente tumoral. En resumen, lo que hacen es allanar el camino para que los anticuerpos reactiven a los linfocitos:

La utilización de estos inhibidores está proporcionando resultados muy llamativos. Por ejemplo, hay ensayos avanzados que combinan anticuerpos contra checkpoints, con fármacos contra cierta mutación del melanoma (en una proteína llamada B-Raf) y un inhibidor multikinasa. Esta utilización combinada parece segura y los datos hasta el momento son muy buenos.

Si los immune-checkpoints son moléculas destinadas a frenar los linfocitos, existen toda una serie de moléculas en la superficie de los linfocitos que funcionan como el acelerador de un coche: cuando se estimulan contribuyen a que estas células se mantengan activas, se multipliquen más y mantengan su función antitumoral. Estas moléculas se denominan coestimuladoras. Algunas de ellas, como CD28, son imprescindibles para que los linfocitos se activen correctamente (Ver Tema 2).
Por lo tanto, si se diseñan anticuerpos que se unan y estimulen a estos coestimuladoras, se puede conseguir que los linfocitos funcionen incluso en un ambiente tumoral en el que todas las señales a su alrededor le inducen a paralizarse.

8.4.2. Estado actual:

En 2020 todavía no hay ningún tratamiento dirigido a estimular las moléculas coestimuladoras que haya sido aprobado, salvo la sutil excepción de la ilustración.

Se trata de un campo de estudio de alta intensidad, y se están evaluando muchas potenciales dianas:




Un problema de estos tratamientos consiste en que cuando funcionan bien, suelen acompañarse de fuertes efectos adversos. Para prevenirlo se está trabajando en algunas ideas, como localizar la terapia en el tumor y evitar que se propague por el organismo:

Si bien es cierto que muchas de estas estrategias todavía no funcionan como terapia autosuficiente y única, las combinaciones con otros enfoques de inmunoterapia se plantean como muy prometedores. El uso conjunto con anticuerpos contra immune checkpoints u otras terapias de las que hablaremos a continuación, se plantea como una aproximación muy prometedora, y puede ser clave para combatir las resistencias a inmunoterapia.

Los anticuerpos son un tipo de moléculas inmensamente versátiles. Además de unirse a una diana super específica, podemos bloquear o activar esta diana según nos convenga, en función del tipo de anticuerpo que utilizamos. En tratamiento del cáncer los anticuerpos se han utilizado sobre todo para atacar alguna molécula que aparezca sobre todo en las células tumorales y que sea necesaria para su supervivencia. Este es el principio del trastuzumab, un anticuerpo que ataca un receptor llamado Her2, muy abundante en un agresivo tipo de cáncer de mama. El trastuzumab impide la acción de Her2, y como esas células lo necesitan para sobrevivir, acaban muriendo.
Los rápidos avances en biología molecular y en ingeniería genética han permitido salirse de la estructura habitual de un anticuerpo, y lograr variantes que se unan a dos o más dianas:



Esto tiene una gran cantidad de aplicaciones, ya que gracias a estos anticuerpos modificados las posibilidades terapéuticas se multiplican, como veremos a continuación.

8.5.2. Estado actual:

El primer anticuerpo biespecífico aprobado por la FDA fue el blinatumomab, que, por uno de sus lados se une a una molécula habitual en leucemias con alteraciones en los linfocitos B (CD19). Por el otro lado se une al receptor con el que los linfocitos T reconocen a sus dianas (CD3). El resultado es que los linfocitos T son atraídos a las células tumorales, se activan, y las eliminan.

Ahora bien, como muchos anticuerpos biespecíficos, estas terapias no permanecen mucho tiempo en el cuerpo antes de degradarse. Esto hace que se requieran infusiones repetidas de estos tratamientos.
Otro obstáculo habitual que se encuentran las terapias con anticuerpos consiste en elegir la diana contra la que diseñarlos:

8.5.3. Qué se está investigando:

La mayoría de los anticuerpos biespecíficos en desarrollo son similares al blinatumomab, es decir, están dirigidos a atraer a los linfocitos hacia el tumor y que se activen. Además de los dirigidos contra CD19, también se están estudiando dianas de otros tipos de cáncer. Por ejemplo, BCMA es una molécula característica de linfocitos B inmaduros que está muy presente en células de mieloma múltiple, lo que la convierte en un candidato ideal para ser atacada. Aun así, más allá de estimular a los linfocitos T, los anticuerpos bi/multi específicos tienen muchas más aplicaciones. Una de ellas consiste en dirigirlos contra moléculas coactivadoras o immune checkpoints:

La versatilidad de los nuevos diseños también permite atacar varias moléculas de la superficie de una célula tumoral de una sola vez:

Otra aproximación consiste en diseñar anticuerpos que estimulen otros tipos celulares, en lugar de los linfocitos T. En este aspecto, las células NK pueden ser una fantástica elección:

Uno de los grandes problemas de estas terapias es lo poco que duran en el organismo. Pero grandes problemas traen originales soluciones, como algunas que se están estudiando:

Volviendo a los anticuerpos dirigidos a eliminar directamente a las células tumorales, muchos de ellos no son lo suficientemente potentes para eliminarlas eficazmente, o requieren combinarse con otras terapias. Una posible solución a este problema consiste en unir un fármaco tóxico a un anticuerpo que lo transporte específicamente a las células tumorales, lo que se denominan Anticuerpos Conjugados a Fármacos (ADC por sus siglas en inglés).

Hemos comentado los fármacos, pero si hablásemos de todo lo que se puede unir a un anticuerpo para combatir a los tumores tendríamos que llenar un capítulo entero. Por poner un ejemplo llamativo, podemos hablar de la fotoinmunoterapia:

Muchas veces las células del sistema inmunitario, como los linfocitos T, se encuentran en números insuficientes en el entorno del tumor, o quedan paralizados por el ambiente antiinflamatorio que rodea a las células tumorales. Por ello, una de las aproximaciones de la inmunoterapia consiste en proporcionar refuerzos al paciente. Estos refuerzos suelen consistir en células que se le extraen al propio paciente, se seleccionan, cultivan, multiplican y activan por diversos procedimientos, y luego se le vuelven a introducir.

Estos procedimientos son muy útiles, porque permiten seleccionar las células que más nos interesan para combatir al tumor y multiplicarlas. Por otra parte, al retirarlas del ambiente inmunosupresor del tumor, podemos activarlas al máximo antes de volver a reintroducirlas en el paciente.

8.6.2. Estado actual:

En la actualidad, salvo algunas terapias CAR-T que comentaremos más adelante, todas las terapias celulares están todavía en fases experimentales. No obstante, algunas de ellas están mostrando unos resultados excelentes.
La más investigadas son las terapias con linfocitos T. Por ejemplo, la terapia con TIL (Tumor Infiltrating Lymphocytes) consiste en extraer, seleccionar y activar linfocitos T de la zona del tumor del paciente. Los linfocitos normalmente están acuartelados en los ganglios linfáticos, así que si hay linfocitos en el tumor significa que en algún momento se activaron y tuvieron actividad antitumoral. El procedimiento de tratamiento con TIL lo vemos en la ilustración:

Estos tratamientos se han estudiado mucho, inicialmente sobre todo en melanoma, y en ocasiones han conseguido respuestas tan espectaculares que un número notable de pacientes llegó a curarse. Ahora bien, la utilización de TIL tiene limitaciones importantes. En primer lugar, los tumores pueden dejar de presentar las proteínas que hacen que los linfocitos inoculados las identifiquen, pasar inadvertidos y seguir creciendo. También hay que tener en cuenta que el ambiente tumoral, como la presencia de moléculas tipo PD-L1, células supresoras como Tregs o MSDCs, pueden terminar inactivando a los TIL. Finalmente, a veces es complicado extraer un número suficiente de linfocitos T del tumor del paciente como para lograr que la terapia sea efectiva.

8.6.3. Qué se está investigando:

Los estudios sobre terapias celulares son innumerables y el campo evoluciona rápidamente. Sobre los que se centran en los TIL, algunos de ellos se enfocan en intentar conseguir un mayor número de linfocitos T:

Por otro lado, las tecnologías de secuenciación del ADN (Ver Tema 7) y de inteligencia artificial están desarrollándose a velocidad de vértigo, y pueden aplicarse en el proceso de selección y activación de los linfocitos T más adecuados:

En cualquier caso, para evitar los efectos del microambiente tumoral, probablemente se desarrollen combinaciones con otros tratamientos (por ejemplo, con anticuerpos) para facilitar la acción de los linfocitos una vez son reintroducidos en el paciente.
Si levantamos un poco la mirada, existen otros tipos celulares que tienen potencial para eliminar tumorese incluso pueden tener algunas ventajas sobre los linfocitos T.

Las terapias de trasplante de células del sistema inmunitario nos permiten introducir grandes números de refuerzos en el organismo del paciente. A estas terapias se les puede dar otra vuelta de tuerca modificando a esos refuerzos para que se dirijan únicamente contra las células tumorales, se activen y las destruyan. Esta es la idea que hay detrás de los linfocitos CAR-T (CAR proviene del inglés, Chimeric Antigen Receptor) (Ver Tema 5).

La generación de CAR-T no es sencilla. En primer lugar, se procede a extraer linfocitos T del paciente, multiplicarlos para obtener números suficientes y modificarlos genéticamente para introducirles el receptor. Es entonces (más o menos tras unos 10-15 días) cuando se pueden introducir de nuevo en el paciente.

8.7.2. Estado actual:

El planteamiento de introducir este tipo de receptores en linfocitos ya se hizo en los años 90, pero hasta hace muy poco no se ha logrado que los CAR-T tengan eficacia clínica. Eso sí, en el momento en que la han tenido, han revolucionado la medicina, especialmente el tratamiento de ciertas leucemias y linfomas. Muchas de estas patologías las desencadenan células del linaje de los linfocitos B, y presentan en su superficie una molécula que prácticamente no se encuentra en ninguna otra célula del organismo, CD19. Los CAR-T contra CD19 destruyen las células tumorales con enorme eficacia, lo que les valió su aprobación en el tratamiento de ciertas leucemias en 2017. El uso de CAR se ha convertido en un campo de estudio extraordinariamente fecundo y prometedor.
No obstante, no todo es idílico en el mundo de los CAR. Aunque su eficacia es alta, algunos de sus efectos adversos pueden ser importantes, como el síndrome de liberación de citoquinas (Ver Tema 6). No podemos perder de vista tampoco que estos tratamientos requieren una fuerte inversión de dinero y tiempo. Esto último es más relevante de lo que parece, ya que muchos pacientes no disponen de las 2 semanas que lleva preparar un CAR-T con sus propias células. Además, los tumores también pueden volverse resistente a los CAR-T, les basta con dejar de mostrar CD19 en su superficie.

En cualquier caso, la mayor barrera que deben superar los CAR-T es el tratamiento de tumores sólidos. Pese al inmenso esfuerzo de investigación que se está llevando a cabo, los resultados por el momento son aún decepcionantes. Las razones son múltiples, pero una de las principales es que es difícil encontrar un buen antígeno diana como CD19 en tumores sólidos. La mayoría de las moléculas de la superficie de los tumores sólidos las comparten otras células de su alrededor o de otras partes del cuerpo, con lo que es difícil diseñar un CAR que sólo ataque al tumor. Otro problema es que el microambiente de los tumores sólidos tiende a anular la actividad de los CAR-T, o puede incluso dificultar su acceso. Para que la estrategia CAR funcione en tumores sólidos probablemente haya que ir más allá de las estrategias convencionales y diseñar tácticas más innovadoras.

8.7.3. Qué se está investigando:

Existen muchas otras leucemias y linfomas más allá de las relacionadas con el linaje de los linfocitos B, que presentan CD19 en su superficie. Para combatirlas, se está trabajando en diseñar CAR contra otras dianas de cánceres hematológicos:

No obstante, estén dirigidos contra la diana que estén dirigidos, las limitaciones de seguridad, o las posibles resistencias seguirán acechando mientras no se den pasos más audaces. Vamos a ver algunas de las nuevas ideas que se están desarrollando:





Tal como hablamos en el caso de las terapias celulares estándar, el mundo no se acaba en los linfocitos T. Las Natural Killer, por ejemplo, son más seguras que los linfocitos T y tienen espectro de acción más amplio (Ver Tema 2). Recientemente los CAR-NK han iniciado su andanza por los ensayos clínicos, y se están estudiando en varias enfermedades hematológicas o algunos tumores sólidos como el glioblastoma:

Pero, ¿por qué quedarnos en linfocitos o Natural Killer? Además de esos tipos celulares también se están estudiando otras alternativas:

Como vemos, la investigación sobre los CAR es extensa, diversa e ingeniosa, así que probablemente estas terapias constituyan un pilar fundamental de la inmunoterapia del futuro.

Cualquier tipo de vacunación consiste en inducir una respuesta inmunitaria que ayude a un individuo a defenderse contra una amenaza. A diferencia de las vacunas que nos ponemos para evitar una enfermedad, las vacunas terapéuticas se administran una vez el paciente ya sufre la patología, en este caso un cáncer. De manera general, estos tratamientos consisten en introducir algún tipo de antígeno del tumor en el paciente, acompañado de algún elemento (lo que denominamos adyuvante) que dispare una respuesta inmunitaria que en última instancia ayude al organismo a rechazar el tumor.
Las estrategias para vacunar son múltiples, e incluyen desde inocular células tumorales completas, extractos de esas células, proteínas del tumor (o fragmentos de estas) y muchas otras.

8.8.2. Estado actual:

Las vacunas terapéuticas contra el cáncer están entre las estrategias más antiguas de inmunoterapia, aunque no por eso han sido necesariamente las más efectivas. De hecho, todavía parecen tener numerosas limitaciones. Entre ellas, no es fácil decidir qué es lo que utilizamos para vacunar, es decir, elegir un antígeno adecuado que produzca una buena respuesta inmunitaria contra el tumor. Una solución a esto consiste en utilizar células tumorales del paciente y modificarlas, como se intenta desde hace tiempo con el GVAX:

Otra posibilidad es garantizar que tienen lugar los detonantes de cualquier respuesta inmunitaria antitumoral: Que las células dendríticas presenten los antígenos tumorales a los linfocitos T. El Sipuleucel-T, una vacuna personalizada aprobada en determinados tipos de próstata, lo hace de la siguiente manera:

Ahora bien, este tipo de vacunas, al ser personalizadas, tienen la limitación de ser costosas y de producción complicada, con lo cual se está trabajando también en otras aproximaciones.

8.8.3. Qué se está investigando:

Una alternativa a utilizar vacunas personalizadas puede consistir en administrar fragmentos de proteína (péptidos) que sean similares a proteínas que sepamos que están presentes en las células tumorales:

Las vacunas con péptidos son muy seguras, pero por lo general también resultan menos efectivas. Lamentablemente, aún no han proporcionado grandes resultados en los ensayos clínicos. Existen más estrategias, no obstante, como hacer que sea el propio paciente el que produzca su propia vacuna. Esta idea consiste en introducir en el paciente algún tipo de material genético que contenga la información para uno o varios péptidos o proteínas completas. Las maneras de lograr esto son variadas:

Todos estos enfoques atesoran mucho potencial, pero aún que tienen recorrer un largo camino para conseguir resultados verdaderamente llamativos. Para que ocurra esto probablemente habrá que mejorar una serie de cosas, entre ellas la elección de los péptidos o fragmentos con los que se inmuniza. Es importante que, además de ser exclusivos de las células tumorales (para evitar que los linfocitos ataquen a tejidos sanos), desencadenen una respuesta inmunitaria potente. El ambiente tumoral también puede afectar mucho a la eficacia de las vacunas. Un ambiente con muchas señales antiinflamatorias puede hacer que la vacuna, pese a ser en principio efectiva, no consiga llegar a activar nunca a los linfocitos.
En cualquier caso, el enorme trabajo que se está dedicando a desarrollar vacunas terapéuticas efectivas nos hace pensar que conseguir buenos resultados es cuestión de tiempo.

Las terapias basadas en la reactivación o redirección de los linfocitos T han sido el centro de la inmunoterapia durante varios años. No obstante, en condiciones normales estos linfocitos son sólo los últimos actores en aparecer en una función mucho más larga. Son los que rematan la faena. Junto a ellos hay toda una serie de células que sostienen las respuestas inmunitarias, que vigilan contra todo tipo de peligros, mantienen la integridad de los tejidos y en caso de amenaza, son quienes movilizan a los linfocitos. Estamos hablando del sistema inmunitario innato (Ver Tema 1 y Tema 2).

Muchas de estas células pueden modificar su comportamiento durante el desarrollo de los tumores (Ver Tema 4) y contribuir a crear un ambiente muy inhóspito para las encargadas de rechazar a las células tumorales. De hecho, muchos tratamientos dirigidos a los linfocitos T fracasan porque en la zona del tumor se dan de bruces con un sistema inmunitario innato que no les apoya o incluso los entorpece. Por todo esto, si conseguimos desarrollar tratamientos que favorezca la actividad antitumoral, colabore en el reclutamiento y mantenga la estimulación de los linfocitos T, podremos obtener terapias más potentes, robustas y duraderas.

8.9.2. Estado actual:

Durante los últimos años la manipulación del sistema inmunitario innato ha despertado un gran interés como posible nuevo hito en la inmunoterapia. Para comprender las diferentes estrategias que se están estudiando, veamos cuáles son las células clave y su papel en el desarrollo tumoral.

8.9.3. Qué se está investigando:

Para mejorar el microambiente tumoral y favorecer de manera robusta y constante la función de los linfocitos T y otras células como las NK, se están explorando una enorme cantidad de posibilidades. Por ejemplo, se puede intentar controlar la llegada a la zona de células poco convenientes para una respuesta antitumoral:

Otra alternativa consiste en modificar el comportamiento de las células que ya se encuentran en el tumor y están estorbando en la actividad de los linfocitos T y NKs. Esto se puede conseguir inhibiendo su capacidad inmunosupresora, o favoreciendo la acción de células con mayor capacidad de organizar una respuesta que rechace del tumor:



Dentro de esta táctica de redirigir al sistema innato hacia donde nos interesa, hay un tipo de receptores celulares que están atrayendo una gran atención. Las células como los macrófagos, los granulocitos, las dendríticas (y en realidad muchísimas más) tienen en su superficie unas proteínas que actúan como detector de elementos que indican un potencial peligro. Por ejemplo, restos de ADN celular indicarían que algo está dañando a las células, restos de bacterias o fragmentos de ADN viral indicarían una infección… Estos receptores se denominan PatternRecognitionReceptors (PRRs) y hay muchísimos (ver Tema 2). Cada uno de ellos detecta un tipo de amenaza e indica a las células y al sistema inmunitario cómo deben reaccionar según la situación (ver ilustración).

Entre ellos, hay un grupo de receptores denominados TLRs que son una diana muy atractiva y se están estudiando a conciencia:

Estas estrategias tienen mucho potencial, pero por el momento también tienen un problema; la mayoría de los receptores o dianas contra las que se dirigen no se encuentran únicamente en el ambiente tumoral, sino que están presentes por todo el organismo. En consecuencia, los riesgos de efectos secundarios son mucho más altos. Necesitamos métodos para dirigir las terapias exclusivamente a la zona del tumor, o dianas que estén presentes únicamente en las células que queremos atacar.
Es importante tener en cuenta, además, que a medida que las tecnologías de citometría de flujo o secuenciación (ver Tema 7) van mejorando, estamos viendo que las células presentes en el ambiente tumoral son mucho más variadas y heterogéneas de lo que se pensaba. Queda aún mucho por conocer de diferentes tipos celulares mucho menos abundantes que las que poblaciones mayoritarias que las que solemos comentar. Quizá tengan un papel mucho más relevante en los futuros tratamientos de lo que sospechamos hoy en día.

Una de las ideas que más idas y venidas han sufrido en el mundo de la inmunoterapia se basa en intentar combatir los tumores utilizando virus. Sin embargo, sólo tras el desarrollo de la ingeniería genética se logró que los virus dirigidos contra las células tumorales (los virus oncolíticos) se conviertan en una alternativa realista y con potencial.
Este tipo de tratamientos consiste en introducir en el ambiente tumoral virus genéticamente modificados, para que infecten y destruyan a las células tumorales respetando al máximo a las sanas (de hecho, se les extraen los genes que pueden provocar una patología). Esta infección selectiva tiene varios efectos beneficiosos. Por supuesto, eliminan parte de las células tumorales, pero no radica ahí su mayor ventaja. Su mayor interés es que disparan una reacción del sistema inmunitario para eliminar al virus: Al producirse una infección viral, las células infectadas llaman la atención de las células NK, que acuden a destruirlas. Por otro lado, la muerte de las células tumorales y los restos de virus indican a las células dendríticas que hay que movilizar a los linfocitos T. Vemos, pues, que de esta manera se están movilizando para eliminar los virus las mismas células necesarias para eliminar un tumor (Ver Tema 2).

Uno de los virus que más se han estudiado y desarrollado para el tratamiento del cáncer son los herpesvirus. Tienen la ventaja de que son fácilmente manipulables y los conocemos bastante a fondo. De ellos deriva una de las primeras terapias basadas en virus oncolíticos, el Talimogenelaheparepvec (T-VEC), aprobado para combatir el melanoma metastásico.

8.10.3. Qué se está investigando:

Actualmente se está experimentando con un gran número de virus y con diferentes modificaciones. Entre las especies de virus que se están estudiando encontramos derivados del virus vaccinia, sarampión, coxsackie o el de la polio. Insisto en que recordemos que a estos virus se les elimina los genes que pueden causar la patología. Otros tipos de virus utilizados son los adenovirus:

En ocasiones no es fácil acceder a la zona del tumor para inocular el virus. En ese caso se debe administrar vía intravenosa, para que llegue al tumor a través del torrente sanguíneo. El problema es que cuando los virus salen de los vasos sanguíneos y destruyen las células tumorales más cercanas, esto puede provocar un bloqueo de los vasos sanguíneos (que normalmente ya están desestructurados por la acción de los tumores). Esto puede complicar la acción de nuevas dosis de virus, de las células del sistema inmunitario y de otros fármacos. Para prevenir esto se están estudiando algunas soluciones:

Volvamos a uno de los mayores quebraderos de cabeza de la medicina actual, que es el hecho de que la mayoría de los pacientes todavía no responde a las inmunoterapias y otros, aunque lo hacen de manera transitoria, acaban por volverse resistentes.
Como hemos indicado al hablar de los biomarcadores, el papel de la microbiota intestinal puede ser mucho mayor de lo que nos imaginamos. Los microorganismos del intestino mantienen un delicado equilibrio con el sistema inmunitario. De hecho, ambos han evolucionado conjuntamente para que nuestro cuerpo rechace solamente a los microorganismos peligrosos y respete a los que nos benefician. Este estrecho contacto genera señales constantes y complejas que influyen a todo el organismo. Tal como se ha constatado durante los últimos 10 años, estas señales tienen una enorme influencia en nuestro metabolismo y las respuestas inflamatorias, tanto en reposo como cuando respondemos a amenazas como infecciones o tumores.

Se pueden encontrar abundantes trabajos científicos sobre animales a los que se ha introducido determinadas poblaciones de bacterias, o se les ha trasplantado microbiota humana. Estos estudios han establecido que existe una relación importante entre las diferentes especies que pueblan el intestino y la respuesta de los pacientes a los tratamientos contra immune checkpoints.
Las potentes herramientas de secuenciación actuales están permitiendo además secuenciar y caracterizar la microbiota de los pacientes de cáncer. Según los tipos de especies que habitan en cada persona se puede crear el equivalente de una huella digital de microorganismos. Algunas de estas huellas parecen asociarse a una mejor respuesta a la inmunoterapia. Es más, una microbiota diversa y la presencia de ciertas cepas de bacterias como Akkermasiamuciniphila o Enterococcushirae parecen tener un efecto beneficioso, por ejemplo, en determinados tumores de pulmón. Parece que estos pacientes presentan células dendríticas con más capacidad de reclutar linfocitos T. Estos a su vez, parece que liberan más señales antitumorales como el interferón gamma y son más activos.
Parece bastante claro que si conseguimos modificar la composición de nuestra microbiota intestinal podemos tener ante nosotros una manera aparentemente sencilla de potenciar los efectos de la inmunoterapia. Ahora bien, esto no es tan fácil como parece.

8.11.3. Qué se está investigando:

Por el momento la mayoría de los esfuerzos se enfocan en conseguir que pacientes resistentes a los inhibidores de immune-checkpoints, terminen por responder a estos tratamientos. Algunas de las opciones son las siguientes:

No obstante, las aplicaciones de los tratamientos con microbiota pueden ser muy variadas:

Es cierto que modificar únicamente la microbiota no puede eliminar los tumores, pero sin duda su manipulación se convertirá en un parámetro importante para tener en cuenta, y será clave durante los próximos años en conseguir mejores respuestas a los tratamientos.

El sistema inmunitario innato es tan amplio y complejo que es absolutamente fascinante. Siempre se ha afirmado y enseñado que el sistema inmunitario innato carece de memoria, a diferencia de los linfocitos T y B, que en un segundo encuentro con una misma amenaza reaccionan de manera mucho más rápida y efectiva. Pero con el sistema inmunitario nunca se pueden hacer afirmaciones categóricas, y parece que otras células además de los linfocitos podrían ser capaces de peligros pasados.
Una pista de esto la tenemos en los invertebrados, que carecen de linfocitos y, en principio, no deberían tener ningún tipo de memoria inmunológica. Experimentos en mosca de la fruta, o en ciertos gusanos muestran que después de exponerlos a ciertos patógenos, las veces siguientes que se exponían estas amenazas respondían de manera mucho más efectiva. Por lo tanto, su sistema innato debe estar recordando de alguna manera la infección anterior. Curiosamente, esta memoria no se limita al mismo patógeno con el que se infectó la primera vez, sino que puede conferir cierta resistencia a otros patógenos muy diferentes. Estos mecanismos, que evolutivamente parecen ser antiquísimos, se están estudiando en profundidad desde hace muy poco, y se han denominado Inmunidad Entrenada.

Ahora bien, no estamos hablando de infecciones, sino de cáncer. Algo increíble de la inmunidad entrenada es que confiere cierta protección contra los tumores. De hecho, parece ser el mecanismo detrás de los tratamientos con Bacilo de Calmette-Guérin, una cepa atenuada de la bacteria que causa la tuberculosis y se ha mostrado eficaz en el tratamiento de cáncer de vejiga, algunos tumores hematológicos o el melanoma.
Si conseguimos manipular esta inmunidad entrenada se nos abre un mundo de posibilidades en el tratamiento del cáncer. En teoría se podría conseguir un rechazo tumoral incluso en tumores en los que normalmente no hay respuesta del sistema inmunitario. Se trata de una puerta esperanzadora e interesante, pero de momento se sabe poco de los mecanismos moleculares que regulan la Inmunidad Innata, o de cómo podemos dirigirla lo más específicamente contra las células tumorales.

8.12.2. Los tratamientos epigenéticos:

Las células son capaces de controlar cuándo y cómo se leen las instrucciones de comportamiento contenidas en el ADN. Esto lo hacen mediante algunas modificaciones químicas que sobre el ADN, que facilitan que se lean unos fragmentos o dificultan la lectura de otros. Se trata de lo que denominamos modificaciones epigenéticas (el prefijo “epi” significa “por encima”), y pueden controlar gran cantidad de funciones, tanto en células sanas como en tumorales:

Debido a la importancia de estas modificaciones, una opción que se está examinando consiste en utilizar fármacos dirigidos a modificar los cambios epigenéticos, para dirigir el comportamiento de las células tumorales o del sistema inmunitario en la dirección que nos convenga. Existen numerosos ensayos clínicos en marcha en los que se emplean tratamientos de este tipo, generalmentecombinados con otras terapias. Se trata de una estrategia con un gran potencial que puede tener un enorme desarrollo en el futuro.

8.13 Conclusión:

La ciencia tiene algo muy especial y fascinante y es que es absolutamente imprevisible.
Por un lado, ideas que hoy en día nos parecen caminos sin salida pueden abrirse súbitamente y darnos sorpresas increíbles. No hay más que recordar el camino zigzagueante que ha seguido la inmunoterapia y algunos de sus tratamientos que hoy son revolucionarios. Por ejemplo, nadie hubiese imaginado en los años 90 que los CAR-T, poco efectivos por entonces, podían poner la medicina patas arriba simplemente añadiéndoles una pequeña secuencia coestimuladora. Por lo tanto, quién sabe si alguna de las estrategias que están encontrando más obstáculos pueden significar la nueva revolución en la inmunoterapia.
En segundo lugar, es prácticamente imposible predecir qué nuevas aproximaciones pueden aparecer de pronto, abrir una nueva vía y transformar el campo de la inmunoterapia por completo. Este campo avanza a velocidad de vértigo. Podemos pensar que la nanotecnología, la inteligencia artificial o la terapia génica pueden refinarse y mejorar rápidamente, pero es posible que surjan nuevos planteamientos que hoy no podemos ni imaginar. Para poner un ejemplo, a mediados de los años 90 nadie hubiese podido predecir el increíble grado de conexión actual derivado de la revolución que supuso internet, y sin embargo hoy es parte fundamental de nuestras vidas.

Por lo tanto, plantearse lo que no depara el futuro de la inmunoterapia es un ejercicio divertido, pero probablemente no tenga demasiada validez en tan sólo 5 años. Mientras tanto, asombrémonos con los avances actuales y tengamos confianza en que la inmunoterapia ha venido para quedarse y para, probablemente, ser uno de los pilares sobre los que se sustenten los tratamientos que terminen con el cáncer por completo.

Glosario de Términos Imprescindibles para entender el capítulo (por orden alfabético):

Antígeno (capítulos 1 y 2): Cualquier molécula que es reconocida por las células del sistema inmunitario y desencadena una respuesta.

Anticuerpos (capítulos 2 y 5): Son moléculas producidas por linfocitos B, que funcionan como misiles teledirigidos que se unen comuna afinidad y especificidad increíbles a moléculas concretas. Las técnicas de biología molecular nos permiten desarrollar anticuerpos que pueden bloquear, anular, activar, entorpecer las moléculas que nosotros deseemos. Son, por lo tanto, moléculas con un extendidísimo uso en investigación y en terapias.

Biomarcadores (Tema 6): Se trata de moléculas presentes en el cuerpo (en la sangre, en los tejidos o en las células) que sirven al investigador o al médico para deducir algo sobre el estado de salud de un paciente, sobre si responderá o no a ciertas terapias, si tiene más posibilidad de recaer, o cosas así.

CAR-T (Chimeric Antigen Receptor-T cell) (capítulo 5): Son linfocitos T modificados genéticamente para que en su superficie presenten un receptor especial: En la parte exterior del linfocito, consiste en un fragmento de anticuerpo, que funciona como detector de una molécula tumoral. En la parte interior, contiene todas las señales que activan a un linfocito y le inducen a eliminar enemigos. Por lo tanto, son radares que dirigen a los linfocitos T contra las células tumorales y activan su destrucción.

Célula Dendrítica (capítulos 2, 3 y 4): Células que actúan como espías e informadores. Se encuentran en la mayoría de los tejidos, recogiendo muestras de moléculas para ir a informar a los linfocitos acuartelados en los ganglios linfáticos. Son las encargadas de activar a los linfocitos T.

Citoquinas (capítulos 2, 3, 4 y 5): Son unas moléculas que actúan como señales entre las diferentes células del cuerpo, especialmente las del sistema inmunitario. Tienen multitud de funciones: Pueden indicar alarma, reclutar a ciertos tipos de células, activar o inactivar ciertas tropas, indicar a determinadas células que deben desplazarse a un lugar, inducir multiplicación o muerte celular…

CTLA-4 (capítulos 3, 4 y 5): Uno de los immune checkpoints presentes en los linfocitos T. Cuando un linfocito lleva un tiempo luchando, CTLA-4 aparece en su superficie e impide que pueda activarse correctamente. Paulatinamente el linfocito deja de luchar. Las terapias contra CTLA-4 suelen ser anticuerpos (como el ipilimumab) y reactivan a los linfocitos.

Fibroblasto (capítulos 4 y 5): Células presentes en todos los tejidos, encargadas del mantenimiento de su estructura y andamiaje. Mantienen la integridad del tejido, reparan los daños, mantienen la matriz extracelular en buen estado, dirigen la construcción de vasos sanguíneos…

Granulocitos (capítulos 2, 3 y 4): Representan una de las primeras líneas de defensa. Podrían considerarse artilleros y zapadores. Se denominan así porque contienen gránulos, con los que destruyen a los enemigos y a la vez preparan el campo de batalla para soldados más especializados como los linfocitos. Existen varios tipos diferentes según su composición: Neutrófilos (relevantes en la respuesta antitumoral), Basófilos y Eosinófilos.

Immune Checkpoints (capítulos 3, 4 y 5): Interruptores de seguridad presentes en los linfocitos T, los encargados de destruir a las células tumorales. Cuando se ponen en marcha, estas células dejan de funcionar. Algunas células tumorales son capaces de utilizar estos interruptores de los linfocitos para no ser atacadas.

Linfocito T (capítulos 2, 3, 4 y 5): Son soldados de élite del sistema inmunitario. Los Linfocitos T maduran en el timo, del que salen como linfocitos sin activar o naïve. Se acuartelan en los ganglios linfáticos hasta que llegan las células dendríticas, les presentan antígenos y se activan. Pese a haber millones, cada linfocito reconoce a un antígeno específico, a través de su receptor especial (T cell Receptor o TCR). Una vez han eliminado a las amenazas, algunos de ellos quedan por el cuerpo como células de memoria, veteranos más eficientes y rápidos, que patrullan por si vuelve la misma amenaza. Existen varios tipos:

Linfocito T citotóxico (capítulos 2,3 y 4): Provienen de linfocitos que tienen un marcador llamado CD8. Son los que reconocen y destruyen cuerpo a cuerpo con enorme eficiencia a las células infectadas o tumorales.

Linfocito T cooperador (capítulos 2, 3 y 4): También denominados helper, por lo que se llaman Th. Provienen de linfocitos que tienen un marcador llamado CD4. Son las que coordinan la batalla, llamando y activando específicamente a las tropas más adecuadas para eliminar a los enemigos. Los Th1 son los encargados de organizar la batalla contra células infectadas o tumorales. Los Th2 gestionan las batallas contra enemigos que se encuentran fuera de las células, como la mayoría de las bacterias.

Linfocito T regulador o Treg (capítulos 3 y 4): Son linfocitos que frenan la actividad de los otros linfocitos T cuando la batalla ha acabado, cuando no son necesarios, o cuando un linfocito se descontrola. Se les identifica gracias a la presencia de tres marcadores: CD4, CD25 y FoxP3.

Macrófagos (capítulos 2, 3 y 4): Células conocidas por su capacidad fagocítica. Cuando hay una amenaza se encuentran en un estado denominado M1, en el que atacan al enemigo y secretan citoquinas que reclutan a más tropas. Cuando se elimina a las amenazas, vuelven a un estado M2 en el que principalmente fagocitan las células muertas y colaboran con los fibroblastos en el mantenimiento del tejido.

MDSC (Myeloid Derived Suppresor Cells): Las presentamos en este capítulo. Se trata de un grupo de células bastante heterogéneo, de origen mieloide, que pueden aparecer en infecciones o inflamaciones crónicas (incluido el cáncer). Tienen potentes efectos inmunosupresores e inhiben la respuesta antitumoral, lo que favorece el crecimiento del tumor.

Natural Killer (capítulos 2, 3, y 4): Soldados que patrullan por la sangre y los tejidos, en busca de células que sufran alteraciones. Cachean a todas las células que se encuentran, en busca de moléculas que les indiquen que una célula ha sufrido daños, está infectada o es tumoral. Si las encuentran, eliminan a esa célula sin piedad.

Neoantígeno (capítulos 4 y 5): Se trata de moléculas que no están en las células sanas, pero que debido a mutaciones aparecen en la superficie de las células tumorales, y las hacen identificables por el sistema inmunitario.

PD-1 (capítulos 3, 4 y 5): Uno de los immune checkpoints presentes en los linfocitos T. Cuando un linfocito contacta con una célula que presenta cierta molécula llamada PD-L1, el linfocito se inactiva. Las terapias contra PD-1 suelen ser anticuerpos (como el nivolumab y el pembrolizumab), que reactivan a los linfocitos. También hay anticuerpos contra PD-L1, como el atezolizumab.

Vacunas terapéuticas (capítulo 5): Son tratamientos en los que se estimula la respuesta inmunitaria del paciente específicamente contra su tumor. Para ello se puede inocular al paciente moléculas derivadas del tumor, extractos de células tumorales, o incluso células dendríticas que hayan sido incubadas con extractos de célula tumoral. El objetivo es que los linfocitos T del paciente se activen de manera dirigida contra el tumor.

Virus Oncolíticos (capítulo 5): Se trata de virus modificados, que infectan y destruyen selectivamente a las células tumorales. Además, ayudan al sistema inmunitario a reconocer y destruir a las células tumorales.

Agradecimientos: Como siempre, a María González Cao por sus ideas, sabiduría, apoyo, y porque gracias a ella este proyecto ha sido mucho más divertido. A Ana Virto por mover cielo y tierra para conseguir llegar al número 8. A Miriam Agúndez por sus sugerencias, correcciones y por no asesinarme cuando este proyecto me desbordaba. A Carlos del Fresno y Eva Garrido Martín por su opinión y sus perspectivas sobre el futuro. A Jesús Sánchez Botí por sus correcciones sin las cuales habría fragmentos ilegibles.

Bibliografía:

1. Natural killer cells for cancer immunotherapy: a new CAR is catching up. EBioMedicine. 2019;39:1-2.
2. Angrini M, Varthaman A, Cremer I. Toll-Like Receptors (TLRs) in the Tumor Microenvironment (TME): A Dragon-Like Weapon in a Non-fantasy Game of Thrones. Adv Exp Med Biol. 2020;1263:145-73.
3. Banstola A, Jeong JH, Yook S. Immunoadjuvants for cancer immunotherapy: A review of recent developments. Acta Biomater. 2020;114:16-30.
4. Buller CW, Mathew PA, Mathew SO. Roles of NK Cell Receptors 2B4 (CD244), CS1 (CD319), and LLT1 (CLEC2D) in Cancer. Cancers (Basel). 2020;12(7).
5. Charrot S, Hallam S. CAR-T Cells: Future Perspectives. Hemasphere. 2019;3(2):e188.
6. Chmielewski M, Abken H. TRUCKs: the fourth generation of CARs. Expert Opin Biol Ther. 2015;15(8):1145-54.
7. Cho JH, Collins JJ, Wong WW. Universal Chimeric Antigen Receptors for Multiplexed and Logical Control of T Cell Responses. Cell. 2018;173(6):1426-38 e11.
8. Daillere R, Derosa L, Bonvalet M, Segata N, Routy B, Gariboldi M, et al. Trial watch : the gut microbiota as a tool to boost the clinical efficacy of anticancer immunotherapy. Oncoimmunology. 2020;9(1):1774298.
9. Depil S, Duchateau P, Grupp SA, Mufti G, Poirot L. ‘Off-the-shelf’ allogeneic CAR T cells: development and challenges. Nat Rev Drug Discov. 2020;19(3):185-99.
10. Etxeberria I, Glez-Vaz J, Teijeira A, Melero I. New emerging targets in cancer immunotherapy: CD137/4-1BB costimulatory axis. ESMO Open. 2020;4(Suppl 3).
11. Finlay BB, Goldszmid R, Honda K, Trinchieri G, Wargo J, Zitvogel L. Can we harness the microbiota to enhance the efficacy of cancer immunotherapy? Nat Rev Immunol. 2020;20(9):522-8.
12. Gonzalez-Cao M, Iduma P, Karachaliou N, Santarpia M, Blanco J, Rosell R. Human endogenous retroviruses and cancer. Cancer Biol Med. 2016;13(4):483-8.
13. Gopalakrishnan V, Spencer CN, Nezi L, Reuben A, Andrews MC, Karpinets TV, et al. Gut microbiome modulates response to anti-PD-1 immunotherapy in melanoma patients. Science. 2018;359(6371):97-103.
14. Gutzmer R, Stroyakovskiy D, Gogas H, Robert C, Lewis K, Protsenko S, et al. Atezolizumab, vemurafenib, and cobimetinib as first-line treatment for unresectable advanced BRAF V600 mutation-positive melanoma (IMspire150): primary analysis of the randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2020; 396(10249):466
15. Hager S, Fittler FJ, Wagner E, Bros M. Nucleic Acid-Based Approaches for Tumor Therapy. Cells. 2020;9(9).
16. Hajishengallis G, Li X, Mitroulis I, Chavakis T. Trained Innate Immunity and Its Implications for Mucosal Immunity and Inflammation. Adv Exp Med Biol. 2019;1197:11-26.
17. Hayes C. Cellular immunotherapies for cancer. Ir J Med Sci. 2020.
18. Holzinger A, Abken H. CAR T Cells: A Snapshot on the Growing Options to Design a CAR. Hemasphere. 2019;3(1):e172.
19. Jahchan NS, Mujal AM, Pollack JL, Binnewies M, Sriram V, Reyno L, et al. Tuning the Tumor Myeloid Microenvironment to Fight Cancer. Front Immunol. 2019;10:1611.
20. Kobayashi H, Furusawa A, Rosenberg A, Choyke PL. Near-infrared photoimmunotherapy of cancer: a new approach that kills cancer cells and enhances anti-cancer host immunity. Int Immunol. 2020.
21. Lamberti MJ, Nigro A, Mentucci FM, Rumie Vittar NB, Casolaro V, Dal Col J. Dendritic Cells and Immunogenic Cancer Cell Death: A Combination for Improving Antitumor Immunity. Pharmaceutics. 2020;12(3).
22. Li H, Er Saw P, Song E. Challenges and strategies for next-generation bispecific antibody-based antitumor therapeutics. Cell Mol Immunol. 2020;17(5):451-61.
23. Lichtenegger FS, Rothe M, Schnorfeil FM, Deiser K, Krupka C, Augsberger C, et al. Targeting LAG-3 and PD-1 to Enhance T Cell Activation by Antigen-Presenting Cells. Front Immunol. 2018;9:385.
24. Magalhaes I, Carvalho-Queiroz C, Hartana CA, Kaiser A, Lukic A, Mints M, et al. Facing the future: challenges and opportunities in adoptive T cell therapy in cancer. Expert Opin Biol Ther. 2019;19(8):811-27.
25. Matuszewska K, Santry LA, van Vloten JP, AuYeung AWK, Major PP, Lawler J, et al. Combining Vascular Normalization with an Oncolytic Virus Enhances Immunotherapy in a Preclinical Model of Advanced-Stage Ovarian Cancer. Clin Cancer Res. 2019;25(5):1624-38.
26. Mulder WJM, Ochando J, Joosten LAB, Fayad ZA, Netea MG. Therapeutic targeting of trained immunity. Nat Rev Drug Discov. 2019;18(7):553-66.
27. Murciano-Goroff YR, Warner AB, Wolchok JD. The future of cancer immunotherapy: microenvironment-targeting combinations. Cell Res. 2020;30(6):507-19.
28. Qiu Z, Chen Z, Zhang C, Zhong W. Achievements and futures of immune checkpoint inhibitors in non-small cell lung cancer. Exp Hematol Oncol. 2019;8:19.
29. Rezvani K. Adoptive cell therapy using engineered natural killer cells. Bone Marrow Transplant. 2019;54(Suppl 2):785-8.
30. Rothlin CV, Ghosh S. Lifting the innate immune barriers to antitumor immunity. J Immunother Cancer. 2020;8(1).
31. Shen H, Yang ES, Conry M, Fiveash J, Contreras C, Bonner JA, et al. Predictive biomarkers for immune checkpoint blockade and opportunities for combination therapies. Genes Dis. 2019;6(3):232-46.
32. Sievers EL, Senter PD. Antibody-drug conjugates in cancer therapy. Annu Rev Med. 2013;64:15-29.
33. Sievers NM, Dorrie J, Schaft N. CARs: Beyond T Cells and T Cell-Derived Signaling Domains. Int J Mol Sci. 2020;21(10).
34. Suntharalingam G, Perry MR, Ward S, Brett SJ, Castello-Cortes A, Brunner MD, et al. Cytokine storm in a phase 1 trial of the anti-CD28 monoclonal antibody TGN1412. N Engl J Med. 2006;355(10):1018-28.
35. Tanaka A, Sakaguchi S. Targeting Treg cells in cancer immunotherapy. Eur J Immunol. 2019;49(8):1140-6.
36. Tran TH, Tran TTP, Truong DH, Nguyen HT, Pham TT, Yong CS, et al. Toll-like receptor-targeted particles: A paradigm to manipulate the tumor microenvironment for cancer immunotherapy. Acta Biomater. 2019;94:82-96.
37. Varade J, Magadan S, Gonzalez-Fernandez A. Human immunology and immunotherapy: main achievements and challenges. Cell Mol Immunol. 2020.
38. Wolf Y, Anderson AC, Kuchroo VK. TIM3 comes of age as an inhibitory receptor. Nat Rev Immunol. 2020;20(3):173-85.
39. Woo SR, Turnis ME, Goldberg MV, Bankoti J, Selby M, Nirschl CJ, et al. Immune inhibitory molecules LAG-3 and PD-1 synergistically regulate T-cell function to promote tumoral immune escape. Cancer Res. 2012;72(4):917-27.
40. Yazdanifar M, Barbarito G, Bertaina A, Airoldi I. gammadelta T Cells: The Ideal Tool for Cancer Immunotherapy. Cells. 2020;9(5).