6.3. ¿Cómo sé si le va a funcionar?

Esta pregunta trae de cabeza a la mayoría de los científicos y médicos que lidian con la inmunoterapia. Es cierto que, en algunos pacientes que no tenían otras opciones de tratamiento, (aproximadamente el 20% de los pacientes que reciben anticuerpos CTLA-4 o PD-1), terapias como los anticuerpos contra immune checkpoints pueden conseguir respuestas nunca vistas, en las que consiguen remisiones duraderas de los tumores e incluso de las metástasis. En algunos casos, la combinación de anti-CTLA4 y PD-1 consigue elevar esos porcentajes hasta casi el 60%. Sin embargo, el resto de los pacientes no mejoran, o sufren efectos secundarios que obligan a retirar estos tratamientos. ¿Por qué unos pacientes del mismo tipo de cáncer responden y otros no? ¿Por qué algunos mejoran muchísimo y otros no obtienen ningún beneficio?
Conocer la respuesta a estas preguntas es uno de los retos más apremiantes para que la inmunoterapia pueda proporcionar los máximos beneficios. Es fundamental encontrar marcadores que permitan distinguir qué pacientes son los que van a responder mejor a cada tipo de tratamiento. Como marcadores nos referimos a cualquier elemento distintivo que se pueda identificar, de manera más o menos rutinaria, en una biopsia o en un análisis de sangre. Como estos marcadores son biológicos (estamos hablando de nuestro organismo, al fin y al cabo), se denominan biomarcadores.

Gran cantidad de laboratorios están centrando su investigación en la búsqueda de estos biomarcadores. Hay razones de peso para dedicarle tanto esfuerzo a esta tarea. Esta identificación nos permitirá aplicar un tratamiento solamente a quien le vaya a funcionar. Evitaremos así que algunas personas pasen por un régimen ineficaz y ganaremos tiempo para buscar otras estrategias que quizá le funcionen mejor, ahorrándoles posibles efectos secundarios, algo en absoluto algo desdeñable. Aunque generalmente los efectos adversos de terapias inmunológicas son controlables, en algunos casos se pueden producir toxicidades importantes. Identificar buenos biomarcadores implicará también un conocimiento más profundo de cómo se desarrolla la respuesta antitumoral y cómo responden los pacientes a estas terapias. Esta información permitirá no sólo afinar la elección de los pacientes, sino desarrollar estrategias para que la inmunoterapia sea efectiva ante tumores resistentes.
Desde el momento en el que la inmunoterapia empezó a dar sus primeros pasos firmes, se ha trabajado con muchos biomarcadores, pero por el momento ninguno es todo lo predictivo y fiable que se necesita. En este apartado nos centraremos en los que podrían predecir la respuesta de un paciente a anticuerpos contra immune checkpoints, puesto que son los que se han estudiado más en profundidad.
Hagamos un resumen relámpago de algunos conceptos fundamentales para comprender cómo el sistema inmunitario combate al tumor, cómo se defiende éste y cómo funcionan los anticuerpos contra los checkpoints (Ver Ilustración y el capítulo 4).

Cuando aparecen células tumorales, las tropas que patrullan, como las células Natural Killer, identifican y destruyen todas las que pueden. Al morir, las células tumorales liberan fragmentos y proteínas, que son recogidas por las espías infiltradas en la zona, las células dendríticas. Desde ahí corren a los ganglios linfáticos, cuarteles generales atestados de linfocitos T, donde las células dendríticas muestran los fragmentos de las tumorales a miles de linfocitos T. Ciertos fragmentos llaman la atención de algunos de ellos, ya que resultan extraños, anormales en células sanas. Los linfocitos que identifican estos fragmentos (llamados neoantígenos por ser antígenos anormales, ver capítulo 4) se activan en forma de linfocitos T citotóxicos, que eliminarán cuerpo a cuerpo al tumor, o cooperadores, que organizan la respuesta antitumoral potenciando a los citotóxicos y coordinando al resto de células. Todos estos linfocitos acuden gallardos y enardecidos al campo de batalla, donde lucharán denodadamente contra el enemigo hasta destruirlo.
Pero las células tumorales pueden modificar su entorno y manipular a otras células en su beneficio. Incluso pueden presentar en su superficie unas moléculas llamadas PD-L1, que son como salvoconductos: Indican a las células del sistema inmunológico que ellas son células civiles y que no deben ser atacadas. Los linfocitos T reconocen estos salvoconductos con un receptor llamado PD-1 (un immune checkpoint, recordemos), se inactivan, y se apagan. El resultado es que podemos tener un gran número de linfocitos T movilizados en el campo de batalla, armados y preparados para luchar, pero paralizados por el entorno inmunosupresor o por los immune checkpoints.
Si reactivamos con anticuerpos todos los linfocitos movilizados, podríamos tener una potente respuesta contra el tumor. Este es el fundamento de uno de los biomarcadores que se utilizan con mayor frecuencia: cuando en las biopsias del tumor encontramos una gran movilización de linfocitos T citotóxicos, existen bastantes posibilidades de que el tumor los esté apagando a través de los immune checkpoints, y que el paciente responda a una terapia de anticuerpos contra ellos. Por esta razón se denominan tumores inmunológicamente “calientes”. Una manera de comprobar esto consiste en analizar las biopsias del tumor en busca de células con el marcador CD8, que como dijimos en los capítulos 1, 2 y 4, es la insignia que identifica a los linfocitos T citotóxicos.

No se trata del único biomarcador en uso actualmente. Como decíamos antes, para que los linfocitos se activen y se movilicen deben percibir que hay alguna célula con moléculas aberrantes y extrañas. Las células tumorales que más mutaciones acumulen en su ADN tenderán a presentar más proteínas alteradas, más neoantígenos. Por lo tanto, en principio, los tumores con más cambios en su ADN deberían movilizar mejor a la respuesta inmunológica (aunque luego una vez en el campo de batalla la inactiven). Los tumores con muy pocos cambios estarán compuestos por células muy parecidas a las células sanas y que tenderán a no ser percibidas como una amenaza. Ya tenemos, pues, al segundo de los biomarcadores: La cantidad de mutaciones (o tumor mutation burden, en inglés) que acumule un tumor. Pero, cuidado, este concepto está sujeto a mucha discusión y hay muchos proyectos que se centran en este punto. Este biomarcador, como decíamos no siempre es fiable. Según algunos trabajos, quizá no sea tan relevante el número de mutaciones acumuladas por el tumor, sino que las que haya acumulado sean muy llamativas para el sistema inmunitario, aunque sean muy pocas.

El tercero de los biomarcadores más extendidos tiene que ver con lo que pasa cuando los linfocitos han llegado al campo de batalla. Como hemos comentado, si las células tumorales presentan PD-L1 en su superficie para protegerse y el linfocito se inactiva, esta interacción la podemos romper con anticuerpos. No obstante, si los tumores no presentan PD-L1 en su superficie, un anticuerpo contra PD-L1 no tendrá dónde actuar y no serviría de nada. En el caso de los anticuerpos contra PD-1, en este caso daría igual que los administrásemos: Al no haber PD-L1 en el tumor, la interacción que pretende romper el anticuerpo contra PD-1 no existe. He aquí, pues, un nuevo biomarcador: La presencia de PD-L1 en la zona del tumor. Este marcador lo usan los médicos, por ejemplo, para decidir si tratan con inmunoterapia a pacientes de algunos tipos de cáncer de pulmón.

Pese a todo, aunque la lógica nos dicta que estos tres marcadores deberían funcionar casi siempre, lo cierto es que no son todo lo predictivos que cabría desear. Esto significa que, a pesar de seguirlos, es posible que tratemos a personas que no van a responder, o, lo que es peor, que dejemos de tratar a personas que potencialmente sí podrían beneficiarse de la inmunoterapia y convertirse en largos supervivientes.
Es por esto por lo que se sigue investigando a fondo, en busca de predictores más fiables. En los artículos científicos aparecen potenciales biomarcadores constantemente, pero aún no se ha acabado de encontrar un perfil infalible de paciente ideal para ser tratado con inmunoterapia. Se ha propuesto, por ejemplo, que la distribución de los linfocitos T en el tumor puede influir en la respuesta. También que alteraciones en el metabolismo de las células tumorales, que pueden dificultar la función de las células del sistema inmunitario, pueden llevar a no responder a los tratamientos inmunológicos, o que la presencia en la muestra del tumor de ciertas moléculas inmunosupresoras se asocia en algunos pacientes a un peor pronóstico y a resistencia a inmunoterapia.
Los conspiranoicos pueden opinar que no ha de ser tan difícil encontrar buenos marcadores, que, seguro que ya existen y se encuentran en el archivo de un almacén del área 51, junto a la cura del SIDA y platillos volantes accidentados. Pero, aunque parezca algo relativamente sencillo, encontrar biomarcadores efectivos es algo muy complejo. Para empezar, marcadores que son útiles para predecir la respuesta de un tumor, pueden no ser útiles en otros. Por ejemplo, la presencia de PD-L1 puede predecir hasta cierto punto la respuesta cáncer de pulmón, pero por alguna razón no es tan útil en melanomas. Debemos tener en cuenta, además, que los tumores no son homogéneos ni todas sus células iguales, esto implica que al tomar una muestra o una biopsia podemos estar llevándonos y analizando una sección que no sea la más representativa del global. Finalmente, tanto el sistema inmunitario del paciente como el propio tumor no son entidades estáticas; se encuentran en constante cambio, se adaptan constantemente, modifican el entorno y cambian sin parar. El conocimiento que tenemos sobre la respuesta de nuestro organismo frente a los tumores, o sobre cómo funciona la inmunoterapia todavía se está fragmentado, necesitamos profundizar e integrar mucho más lo que sabemos. Probablemente haya un enorme número de condicionantes de la respuesta inmunitaria de los que todavía no sabemos nada.
No obstante, las nuevas técnicas de alto rendimiento, las mejoras en la tecnología de secuenciación del material genético de los tumores y el refinamiento de las herramientas informáticas probablemente permitan, a lo largo de los próximos años, abordar este problema de forma mucho más sistemática, amplia y eficaz. El estudio comparativo de grandes cantidades de información de pacientes, que integren sus características personales, las de su enfermedad, las de los análisis moleculares, de los tratamientos recibidos y de cómo han respondido, será vital para poder escoger los tratamientos más adecuados para cada persona.

Reemprendamos el camino del médico que quiere utilizar inmunoterapia. Supongamos que, con los biomarcadores estudiados, nuestro paciente tiene muchas posibilidades de beneficiarse de una terapia inmunológica. Una vez iniciamos el tratamiento…