6.1. Introducción: Una llamada a la calma.

Durante los primeros 5 capítulos hemos hecho el recorrido arquetípico del viaje del héroe. En el primer capítulo presentamos al protagonista de la historia: Nuestro sistema inmunológico. En el segundo y tercero hablamos de su día a día, de cómo se enfrenta a las amenazas y es capaz de detenerse antes de dañar al organismo. A continuación, en el capítulo 4, se desata el conflicto: las células tumorales eluden a nuestras defensas, se imponen, y desencadenan un cáncer. Finalmente, en un épico y largo capítulo final, describimos cómo la inmunoterapia puede devolver la iniciativa a nuestro sistema inmunológico para que rechace a los tumores.
Después de tantas emociones es el momento de serenarse un poco. La inmunoterapia ha significado una auténtica revolución en la medicina y, en algunos tipos de tumor, ha proporcionado resultados jamás vistos. Pero aún estamos muy lejos de lograr todos los beneficios que se esperan de estos tratamientos. En el anterior capítulo destacamos algunas de las fabulosas e ingeniosas estrategias que se están desarrollando para potenciar la acción del sistema inmunitario. Como resultado de más de cien años de investigación, estamos viviendo un cambio conceptual en la lucha contra el cáncer: En lugar de combatir directamente a un tumor que es capaz de adaptarse al entorno y de manipularlo en su propio beneficio, se opta por apoyar y dar soporte a las tropas de nuestro organismo, ya que, potencialmente, son más adaptables y efectivas que cualquier tratamiento que podamos proporcionar. Pero aún hay una gran distancia a recorrer entre los resultados de estas investigaciones y su aplicación a la realidad de los tratamientos médicos. De hecho, pese a la enorme variedad de aproximaciones posibles, la mayoría de los tratamientos de este tipo aprobados en 2019 son anticuerpos contra los immune checkpoints. Además, hay que tener en cuenta que un gran número de pacientes no responden o desarrollan resistencias a la inmunoterapia, por razones que todavía nos resultan poco claras.

Por esta razón en el capítulo de hoy nos vamos a enfundar la bata de un médico y viviremos su día a día. Con los diferentes tratamientos disponibles lidiaremos con los obstáculos y dilemas a los que uno se enfrenta cuando trata un paciente y, a continuación, veremos lo que la ciencia y la medicina saben actualmente de la raíz de estos problemas.

6.2. ¿Cuándo se utiliza la inmunoterapia?

Decidir el tratamiento de un paciente de cáncer no es una tarea fácil, depende, entre otras muchas variables, de su edad y estado físico, de los informes previos y de los tratamientos que ya haya recibido, hay que valorar si se trata de una recaída, si su enfermedad se ha extendido y, si lo ha hecho, dónde ha sido. También depende de otros factores, como el hecho de que un fármaco esté accesible o no en el entorno del médico que lo prescribe. La decisión no es fácil y conlleva un alto grado de responsabilidad ya que puede tener un gran impacto en la vida del paciente.

Llegados a este punto, nos hemos de preguntar: ¿podemos utilizar tratamientos de inmunoterapia para cualquier tipo de cáncer?
Cualquier lector que haya leído atentamente los capítulos anteriores, pero que desconozca la realidad clínica, podría pensar que los tratamientos de inmunoterapia están a la orden del día y dan siempre unos resultados espectaculares en cualquier tipo de tumor. Lamentablemente la realidad no es tan espléndida. Al menos, no por el momento.
Para entender mejor cuándo se puede utilizar actualmente la inmunoterapia, debemos familiarizarnos con algunos términos usados por los oncólogos para clasificar las terapias, en función de cuándo se aplican y el objetivo que tienen (Ver Cuadro 1).
En el capítulo 5 comentamos que la era dorada de la inmunoterapia se inició en 2011 con la aprobación de ipilimumab para tratar el melanoma que ya había producido metástasis. Se trata de un anticuerpo que bloquea uno de los immune checkpoints, CTLA-4. Desde entonces se están aprobando constantemente terapias relacionadas con el sistema inmunitario. Pero no significa que la inmunoterapia haya desplazado a otros regímenes, en general no hay demasiados tratamientos inmunológicos que se estén utilizando en primera linea. Muchos se aplican en segunda o tercera linea, en casos agresivos, metastásicos o que no responden a otros tratamientos.

En el momento en el que se está escribiendo este capítulo (finales de 2018, principios de 2019), la mayoría de las inmunoterapias aprobadas para su uso clínico son contra los immune checkpoints, sobre todo anticuerpos que los bloquean. Se utilizan principalmente en melanomas, cáncer de pulmón no microcítico, cáncer de vejiga, Linfoma de Hodgkin, cáncer renal, tumor de Merkel, cáncer de cabeza y cuello… En otros tipos de cáncer, como los de mama y próstata, por el momento su eficacia se limita aún a ciertos grupos de pacientes.
En cuanto a las terapias celulares, las únicas aprobadas en España a finales de 2018 son células CAR-T (ver capítulo 5) dirigidas contra la molécula CD19, que aparece en numerosas células tumorales de leucemia. Tampoco se utilizan en primera linea: Se aplican en niños y adolescentes que recaen tras haber recibido un trasplante de médula.
Otros enfoques de inmunoterapia se encuentran, por lo general, todavía en fases más prematuras. Estamos hablando de estrategias como los virus oncolíticos, vacunas terapéuticas, y otras (ver capítulo 5). No obstante, algunos de estos tratamientos sí que cuentan con la aprobación de las agencias reguladoras. Por ejemplo, el T-VEC; se trata de un virus oncolítico que destruye células de melanoma, que ha sido aprobado para algunos pacientes con una enfermedad muy avanzada. De hecho, se han publicado datos espectaculares cuando se combina este virus con anti-PD1: Los resultados muestran remisiones en más del 30% de los pacientes tratados. Otro ejemplo interesante es el sipuleucel-T, que consiste en una vacuna terapéutica (ver capítulo 5) aprobada para algunos tipos de cáncer de próstata que no responden a los tratamientos estándar, los tratamientos hormonales. Su uso no ha llegado a extenderse demasiado por sus dificultades técnicas y su elevado coste.

Vemos, pues, que la inmunoterapia en la práctica clínica todavía tiene por delante bastante camino por recorrer. A medida que aumente nuestro conocimiento de cómo el sistema inmunitario combate los tumores, o cómo responde el organismo a la inmunoterapia, también se irán implantando y consolidando más terapias inmunológicas. Además, en la práctica clínica los médicos no sólo están sujetos a los tratamientos que hayan sido aprobados por las agencias. Cada paciente es único, y cada caso es particular, y esto nos aboca a la siguiente cuestión importante; si decidimos utilizar inmunoterapia, la pregunta que nos viene a la cabeza es la siguiente:

6.3. ¿Cómo sé si le va a funcionar?

Esta pregunta trae de cabeza a la mayoría de los científicos y médicos que lidian con la inmunoterapia. Es cierto que, en algunos pacientes que no tenían otras opciones de tratamiento, (aproximadamente el 20% de los pacientes que reciben anticuerpos CTLA-4 o PD-1), terapias como los anticuerpos contra immune checkpoints pueden conseguir respuestas nunca vistas, en las que consiguen remisiones duraderas de los tumores e incluso de las metástasis. En algunos casos, la combinación de anti-CTLA4 y PD-1 consigue elevar esos porcentajes hasta casi el 60%. Sin embargo, el resto de los pacientes no mejoran, o sufren efectos secundarios que obligan a retirar estos tratamientos. ¿Por qué unos pacientes del mismo tipo de cáncer responden y otros no? ¿Por qué algunos mejoran muchísimo y otros no obtienen ningún beneficio?
Conocer la respuesta a estas preguntas es uno de los retos más apremiantes para que la inmunoterapia pueda proporcionar los máximos beneficios. Es fundamental encontrar marcadores que permitan distinguir qué pacientes son los que van a responder mejor a cada tipo de tratamiento. Como marcadores nos referimos a cualquier elemento distintivo que se pueda identificar, de manera más o menos rutinaria, en una biopsia o en un análisis de sangre. Como estos marcadores son biológicos (estamos hablando de nuestro organismo, al fin y al cabo), se denominan biomarcadores.

Gran cantidad de laboratorios están centrando su investigación en la búsqueda de estos biomarcadores. Hay razones de peso para dedicarle tanto esfuerzo a esta tarea. Esta identificación nos permitirá aplicar un tratamiento solamente a quien le vaya a funcionar. Evitaremos así que algunas personas pasen por un régimen ineficaz y ganaremos tiempo para buscar otras estrategias que quizá le funcionen mejor, ahorrándoles posibles efectos secundarios, algo en absoluto algo desdeñable. Aunque generalmente los efectos adversos de terapias inmunológicas son controlables, en algunos casos se pueden producir toxicidades importantes. Identificar buenos biomarcadores implicará también un conocimiento más profundo de cómo se desarrolla la respuesta antitumoral y cómo responden los pacientes a estas terapias. Esta información permitirá no sólo afinar la elección de los pacientes, sino desarrollar estrategias para que la inmunoterapia sea efectiva ante tumores resistentes.
Desde el momento en el que la inmunoterapia empezó a dar sus primeros pasos firmes, se ha trabajado con muchos biomarcadores, pero por el momento ninguno es todo lo predictivo y fiable que se necesita. En este apartado nos centraremos en los que podrían predecir la respuesta de un paciente a anticuerpos contra immune checkpoints, puesto que son los que se han estudiado más en profundidad.
Hagamos un resumen relámpago de algunos conceptos fundamentales para comprender cómo el sistema inmunitario combate al tumor, cómo se defiende éste y cómo funcionan los anticuerpos contra los checkpoints (Ver Ilustración y el capítulo 4).

Cuando aparecen células tumorales, las tropas que patrullan, como las células Natural Killer, identifican y destruyen todas las que pueden. Al morir, las células tumorales liberan fragmentos y proteínas, que son recogidas por las espías infiltradas en la zona, las células dendríticas. Desde ahí corren a los ganglios linfáticos, cuarteles generales atestados de linfocitos T, donde las células dendríticas muestran los fragmentos de las tumorales a miles de linfocitos T. Ciertos fragmentos llaman la atención de algunos de ellos, ya que resultan extraños, anormales en células sanas. Los linfocitos que identifican estos fragmentos (llamados neoantígenos por ser antígenos anormales, ver capítulo 4) se activan en forma de linfocitos T citotóxicos, que eliminarán cuerpo a cuerpo al tumor, o cooperadores, que organizan la respuesta antitumoral potenciando a los citotóxicos y coordinando al resto de células. Todos estos linfocitos acuden gallardos y enardecidos al campo de batalla, donde lucharán denodadamente contra el enemigo hasta destruirlo.
Pero las células tumorales pueden modificar su entorno y manipular a otras células en su beneficio. Incluso pueden presentar en su superficie unas moléculas llamadas PD-L1, que son como salvoconductos: Indican a las células del sistema inmunológico que ellas son células civiles y que no deben ser atacadas. Los linfocitos T reconocen estos salvoconductos con un receptor llamado PD-1 (un immune checkpoint, recordemos), se inactivan, y se apagan. El resultado es que podemos tener un gran número de linfocitos T movilizados en el campo de batalla, armados y preparados para luchar, pero paralizados por el entorno inmunosupresor o por los immune checkpoints.
Si reactivamos con anticuerpos todos los linfocitos movilizados, podríamos tener una potente respuesta contra el tumor. Este es el fundamento de uno de los biomarcadores que se utilizan con mayor frecuencia: cuando en las biopsias del tumor encontramos una gran movilización de linfocitos T citotóxicos, existen bastantes posibilidades de que el tumor los esté apagando a través de los immune checkpoints, y que el paciente responda a una terapia de anticuerpos contra ellos. Por esta razón se denominan tumores inmunológicamente “calientes”. Una manera de comprobar esto consiste en analizar las biopsias del tumor en busca de células con el marcador CD8, que como dijimos en los capítulos 1, 2 y 4, es la insignia que identifica a los linfocitos T citotóxicos.

No se trata del único biomarcador en uso actualmente. Como decíamos antes, para que los linfocitos se activen y se movilicen deben percibir que hay alguna célula con moléculas aberrantes y extrañas. Las células tumorales que más mutaciones acumulen en su ADN tenderán a presentar más proteínas alteradas, más neoantígenos. Por lo tanto, en principio, los tumores con más cambios en su ADN deberían movilizar mejor a la respuesta inmunológica (aunque luego una vez en el campo de batalla la inactiven). Los tumores con muy pocos cambios estarán compuestos por células muy parecidas a las células sanas y que tenderán a no ser percibidas como una amenaza. Ya tenemos, pues, al segundo de los biomarcadores: La cantidad de mutaciones (o tumor mutation burden, en inglés) que acumule un tumor. Pero, cuidado, este concepto está sujeto a mucha discusión y hay muchos proyectos que se centran en este punto. Este biomarcador, como decíamos no siempre es fiable. Según algunos trabajos, quizá no sea tan relevante el número de mutaciones acumuladas por el tumor, sino que las que haya acumulado sean muy llamativas para el sistema inmunitario, aunque sean muy pocas.

El tercero de los biomarcadores más extendidos tiene que ver con lo que pasa cuando los linfocitos han llegado al campo de batalla. Como hemos comentado, si las células tumorales presentan PD-L1 en su superficie para protegerse y el linfocito se inactiva, esta interacción la podemos romper con anticuerpos. No obstante, si los tumores no presentan PD-L1 en su superficie, un anticuerpo contra PD-L1 no tendrá dónde actuar y no serviría de nada. En el caso de los anticuerpos contra PD-1, en este caso daría igual que los administrásemos: Al no haber PD-L1 en el tumor, la interacción que pretende romper el anticuerpo contra PD-1 no existe. He aquí, pues, un nuevo biomarcador: La presencia de PD-L1 en la zona del tumor. Este marcador lo usan los médicos, por ejemplo, para decidir si tratan con inmunoterapia a pacientes de algunos tipos de cáncer de pulmón.

Pese a todo, aunque la lógica nos dicta que estos tres marcadores deberían funcionar casi siempre, lo cierto es que no son todo lo predictivos que cabría desear. Esto significa que, a pesar de seguirlos, es posible que tratemos a personas que no van a responder, o, lo que es peor, que dejemos de tratar a personas que potencialmente sí podrían beneficiarse de la inmunoterapia y convertirse en largos supervivientes.
Es por esto por lo que se sigue investigando a fondo, en busca de predictores más fiables. En los artículos científicos aparecen potenciales biomarcadores constantemente, pero aún no se ha acabado de encontrar un perfil infalible de paciente ideal para ser tratado con inmunoterapia. Se ha propuesto, por ejemplo, que la distribución de los linfocitos T en el tumor puede influir en la respuesta. También que alteraciones en el metabolismo de las células tumorales, que pueden dificultar la función de las células del sistema inmunitario, pueden llevar a no responder a los tratamientos inmunológicos, o que la presencia en la muestra del tumor de ciertas moléculas inmunosupresoras se asocia en algunos pacientes a un peor pronóstico y a resistencia a inmunoterapia.
Los conspiranoicos pueden opinar que no ha de ser tan difícil encontrar buenos marcadores, que, seguro que ya existen y se encuentran en el archivo de un almacén del área 51, junto a la cura del SIDA y platillos volantes accidentados. Pero, aunque parezca algo relativamente sencillo, encontrar biomarcadores efectivos es algo muy complejo. Para empezar, marcadores que son útiles para predecir la respuesta de un tumor, pueden no ser útiles en otros. Por ejemplo, la presencia de PD-L1 puede predecir hasta cierto punto la respuesta cáncer de pulmón, pero por alguna razón no es tan útil en melanomas. Debemos tener en cuenta, además, que los tumores no son homogéneos ni todas sus células iguales, esto implica que al tomar una muestra o una biopsia podemos estar llevándonos y analizando una sección que no sea la más representativa del global. Finalmente, tanto el sistema inmunitario del paciente como el propio tumor no son entidades estáticas; se encuentran en constante cambio, se adaptan constantemente, modifican el entorno y cambian sin parar. El conocimiento que tenemos sobre la respuesta de nuestro organismo frente a los tumores, o sobre cómo funciona la inmunoterapia todavía se está fragmentado, necesitamos profundizar e integrar mucho más lo que sabemos. Probablemente haya un enorme número de condicionantes de la respuesta inmunitaria de los que todavía no sabemos nada.
No obstante, las nuevas técnicas de alto rendimiento, las mejoras en la tecnología de secuenciación del material genético de los tumores y el refinamiento de las herramientas informáticas probablemente permitan, a lo largo de los próximos años, abordar este problema de forma mucho más sistemática, amplia y eficaz. El estudio comparativo de grandes cantidades de información de pacientes, que integren sus características personales, las de su enfermedad, las de los análisis moleculares, de los tratamientos recibidos y de cómo han respondido, será vital para poder escoger los tratamientos más adecuados para cada persona.

Reemprendamos el camino del médico que quiere utilizar inmunoterapia. Supongamos que, con los biomarcadores estudiados, nuestro paciente tiene muchas posibilidades de beneficiarse de una terapia inmunológica. Una vez iniciamos el tratamiento…

6.4. ¿Cómo sé si le está funcionando?

Tratar a un paciente de cáncer puede requerir tomar decisiones complicadas en muy poco tiempo. El objetivo es curar a esa persona, y si no es posible, mejorar sus posibilidades de supervivencia y su calidad de vida. Si la terapia que le hemos prescrito no es efectiva, el tiempo corre en su contra. Debemos identificar cuanto antes otra alternativa terapéutica, evitar que la enfermedad avance y que el paciente desarrolle los efectos secundarios de un tratamiento ineficaz.
Así pues, debemos tener criterios totalmente claros para seguir la respuesta del paciente. Estos criterios deben basarse en parámetros objetivos, medibles y cuantitativos, que sean comparables y equivalentes entre diferentes médicos. Con los mismos datos sobre la evolución del tumor, todos los médicos han de llegar a las mismas conclusiones. Más aún, todos los ensayos clínicos que estudien un tipo de cáncer tienen que seguir los mismos criterios para determinar si una terapia es efectiva o no.
Esto que puede parecer una obviedad, en realidad no lo es en absoluto. A la hora de seguir y valorar la evolución de los tumores, no siempre ha habido un consenso en cuanto a los criterios. En el caso de la inmunoterapia la cuestión es aún más peliaguda; como veremos un poco más adelante, los criterios usados en quimioterapia u otros tratamientos para considerarlos exitosos o fallidos, no siempre son aplicables en inmunoterapia. Echemos brevemente la vista atrás.

A finales de los años 70 la investigación en cáncer estaba despegando a un ritmo frenético. Si consultamos los artículos publicados en pubmed.org (la base de datos de referencia de publicaciones científicas) con la palabra clave “cáncer” obtenemos lo siguiente: En 1940 aparecieron 40 artículos y en 1979 hubo 31.195. La información y conocimiento sobre el cáncer se estaba acumulando a una velocidad de vértigo. No obstante, para que el nuevo conocimiento pueda tener valor, asentarse y utilizarse, es imprescindible que los resultados de los trabajos científicos puedan compararse y replicarse por parte de toda la comunidad científica. Si cada investigador usa su propia manera de medir, analizar y representar sus resultados, esto se vuelve prácticamente imposible. Y, sin embargo, éste era precisamente el panorama reinante en 1979, por lo que las organizaciones de cáncer más importantes de cada continente (El National Cancer Institute, NIH, la European Organization for Research on Treatment of Cancer, la International Union Against Cancer, entre otras muchas instituciones) decidieron reunirse para elaborar un lenguaje común con el que describir los resultados de los tratamientos contra el cáncer.

A raíz de ese encuentro y de otros similares, la World Health Organization (WHO) estableció en 1981 los primeros criterios generales para documentar y evaluar la respuesta a los tratamientos del cáncer. Definió qué información había que recoger del paciente, qué tipos de medidas debían hacerse de los tumores, qué datos debían anotar los médicos al operar o tratar con determinados tratamientos… Uno de los objetivos principales en este documento consistía en definir de manera inequívoca qué era lo que tenía que observarse para considerar si una respuesta era completa, parcial, o si por el contrario se estaba produciendo una progresión (Ver Cuadro 2).

Estamos ante el primer intento serio de estandarizar los protocolos, aun así, pronto se observó que había que refinar algunos puntos. Estos criterios han ido retocándose y modificándose con el tiempo. Por ejemplo, se han ido incluyendo nuevas tecnologías de diagnóstico como el PET y la resonancia magnética. También se han establecido recomendaciones para mejorar el seguimiento de los tumores. En el año 2000 aparecieron los Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST), que se actualizaron en el 2009 en los RECIST 1.1., que son los parámetros de seguimiento con mayor implantación.
Estas recomendaciones y guías fueron, y continúan siendo, de uso generalizado y tremendamente útiles. Aun así, están orientadas principalmente a tratamientos como cirugía, radioterapia o quimioterapia. En el caso de estas estrategias, se hacen seguimientos del tumor cada cierto tiempo, y se considera que la respuesta al tratamiento es proporcional a la disminución de la cantidad de tumor observado. Un menor tamaño significa una menor respuesta. Parece lógico, así que, ¿por qué la inmunoterapia no cuadra en este guion?
Curiosamente, en algunos casos los pacientes tratados con inmunoterapia presentan un aumento considerable del tamaño del tumor antes de reducirse. Este fenómeno, que puede confundirse con una progresión de la enfermedad (PD), se denomina pseudoprogresión, y se calcula que le ocurre alrededor de un 10% de las personas tratadas. Probablemente no se trate de una progresión real de las células tumorales. La explicación está en que, al movilizarse las tropas de nuestro sistema inmunitario, multiplicarse en la zona del tumor e inducir allí una potente respuesta inflamatoria, puede generarse un aumento transitorio del volumen del tumor. Los criterios como RECIST o RECIST 1.1 interpretarían que es una progresión de la enfermedad, y recomendarían la retirada del fármaco de inmunoterapia, aunque realmente estuviese funcionando. Así que se hacen necesarios unos criterios más actualizados que tengan en cuenta la posibilidad de que el paciente esté pasando por una pseudoprogresión. Por otro lado, en ocasiones algunos pacientes tratados con tratamientos inmunológicos no muestran una disminución importante del tamaño del tumor, y aun así sobreviven más tiempo. Incluso están documentados casos en los que aparecen nuevas lesiones tumorales y sin cambiar el tratamiento, acaban desapareciendo. Estos pacientes están obteniendo un beneficio de la terapia, aunque no haya una reducción del tumor, algo que tampoco tienen en cuenta las anteriores recomendaciones. (Ver Cuadro 3).

Se han realizado numerosos intentos para adaptar los criterios RECIST 1.1 a los nuevos tiempos de la inmunoterapia. Se han creado los Immune Related Response Criteria (Ver Cuadro 4), unas guías que tienen en cuenta la posibilidad de una pseudoprogresión y establecen reglas de seguimiento del paciente para detectar y confirmar cuanto antes una progresión real para diferenciarla de una aparente. Por otro lado, como hemos dicho, las modificaciones en el tamaño del tumor al responder a inmunoterapia no siempre son tan drásticas como con otras terapias. Por eso en estas guías se modifican también, ligeramente, los porcentajes de crecimiento o disminución que determinan cómo está evolucionando un tumor.
No obstante, la mayoría de los ensayos clínicos han continuado basándose en los RECIST 1.1. y es un problema, ya que es vital tener en cuenta las particularidades de la respuesta a inmunoterapia. Por esta razón, en 2017 se estableció un consenso denominado Immunotherapy RECIST (iRECIST) que pretende crear unos criterios generalizados y consensuados que se utilicen en adelante en TODOS los ensayos clínicos que impliquen inmunoterapia.

Como vemos, determinar si nuestro tratamiento está funcionando no es tan sencillo como decir “oh, ha crecido” o “fantástico, es más pequeño que antes”.
Ya hemos visto la cantidad de cuestiones que hay que tener en cuenta para prescribir un tratamiento de inmunoterapia, prever si funcionará, y seguir la evolución del paciente. Pero esto es un curso que se centra en inmunología y, de momento, poco sistema inmunitario hemos visto en este capítulo. Así que, para rematar el viaje por todas las etapas de un tratamiento, nos plantearemos la pregunta que obsesiona a los investigadores del campo de la inmunoterapia:

6.5. ¿Por qué a veces no funciona?

Hemos reservado la cuestión clave para el final. Los tratamientos de inmunoterapia han conseguido mejoras sin precedentes, aun así, y aunque suene crudo, la mayoría de los pacientes no se benefician de estos enfoques y no tenemos manera definitiva de saber los que sí lo van a hacer. Es más, algunos tipos de cáncer han mostrado hasta el momento menos mejoras gracias a la inmunoterapia que otros tumores, como es el caso de muchos casos pacientes con cáncer de páncreas, próstata, colon y mama. Finalmente, existe un porcentaje de pacientes que mejoran gracias a estos tratamientos, pero terminan por desarrollar una resistencia. Por lo tanto, tenemos personas que no responden desde un inicio (resistencias primarias) y en menor medida, personas que dejan de responder (resistencias secundarias).
Como la respuesta inmunitaria es muy dinámica y depende de gran número de factores, no es extraño que existan grandes diferencias en la reacción a los tratamientos entre unos pacientes y otros. Esta respuesta es el resultado de las interacciones de las células del sistema inmunitario con su entorno, con el tejido y su andamiaje, con otras células inmunitarias, con el tumor y con los vasos sanguíneos. No solamente eso, sino que le afectan las señales de tejidos alejados o incluso las señales derivadas de la interacción con la microbiota intestinal. También depende de factores genéticos individuales, del entorno y de los hábitos, los tratamientos recibidos… Así que estamos ante un problema infinitamente más complejo de lo que parece a simple vista.

Determinar la razón de por qué aparecen resistencias y aprender a darles la vuelta puede ser el reto científico-médico más importante de los próximos años. Al fin y al cabo, si damos con los factores que hacen que una persona sea (o se vuelva) resistente a la inmunoterapia, podremos buscar estrategias para conseguir que vuelva a ser sensible.
En este apartado final haremos un somero repaso a lo que, a principios de 2019, se sabe sobre las causas de la resistencia a las terapias más presentes en la clínica y en los ensayos clínicos: los anticuerpos contra immune checkpoints y las terapias celulares.

6.5.1. ¿Por qué a veces no funcionan los Inhibidores de Immune-Checkpoints?

Los numerosos estudios reflejan una realidad clara: de los pacientes que se tratan con anticuerpos como ipilimumab (anti-CTLA-4) y nivolumab (PD-1), sólo un 20-40% presenta unas respuestas duraderas. Este porcentaje es más alto si se combinan anticuerpos contra CTLA-4 y PD-1, llegando a cerca del 60% de los pacientes. Ahora bien, las personas que reciben esta combinación tienden a desarrollar toxicidades considerablemente mayores.
Los investigadores que desarrollan estudios clínicos están intentando jugar con las dosis, los tiempos y los intervalos de administración con el fin de incrementar la eficacia y disminuir las toxicidades. Pese a esto, sin una base de conocimiento de lo que ocurre a nivel molecular, resultará muy difícil incrementar los porcentajes de mejora.

6.5.1.1. Resistencias primarias a Immune-Checkpoint Inhibitors:

La primera de las causas fundamentales por las cuales un paciente puede no responder a este tipo de tratamientos desde el principio la hemos comentado en el apartado 3. Los anticuerpos contra los immune checkpoints están orientados a espabilar a linfocitos T que estaban ya movilizados pero adormecidos. Es decir, debe haber una respuesta inmunitaria preexistente. Si ésta no se ha producido, estos tratamientos no tienen nada que reactivar y, por tanto, lo normal es que fracasen.
Esto puede ocurrir por diferentes causas, por características intrínsecas de las células tumorales o por la manera en la que se relacionan con su ambiente.
Si nos centramos en la célula tumoral, uno de los factores más importantes también lo hemos mencionado en el apartado 3. Si el tumor tiende a presentar pocos neoantígenos, es decir, si ha acumulado pocas mutaciones que lo hagan llamativo para los linfocitos T, es difícil que la respuesta inmunitaria se produzca. Puede ocurrir, sin embargo, algo incluso más retorcido. A veces, células que acumulan mutaciones y desarrollan neoantígenos, no necesariamente los presentan en su superficie. Esto puede ocurrir porque tienen dañados los mecanismos de presentación MHC. Recordad que el MHC equivale a una documentación que todas las células presentan a los linfocitos T; muestra información sobre las proteínas que contiene la célula. Si la célula contiene neoantígenos, el MHC los revelará (Todo esto está explicado a conciencia en el capítulo 2). Si estos mecanismos están dañados en las células tumorales, cuando lleguen los linfocitos T no identificarán a las células que tienen que atacar. Buscarán a las que presenten los neoantígenos, pero al no verlas, la respuesta inmunológica será muy débil. Los primeros soldados, al no encontrar enemigos, no enviarán señales para congregar al resto. En cualquier caso, la movilización será insuficiente como para poder reactivarse con los anticuerpos contra immune-checkpoints y, por tanto, serán inútiles en estos pacientes (Ver Cuadro 5).

Recordemos también que las Natural Killer están especializadas en buscar células que presentan anomalías o indicios de infección (ver capítulo 2). Para ello, rastrean y cachean a todas las células que se encuentran, en busca de ciertas moléculas características que revelen que alguna de ellas no está bien. Por ejemplo, hay unas proteínas denominadas MICA y MICB que aparecen en la superficie de células que están sufriendo algún daño o se comportan de manera anómala. Las NK las detectan a través de un receptor denominado NKG2D. Es frecuente que algunas células tumorales oculten señales como MICA y B, con lo cual pasan desapercibidas a las patrullas de NK, que las dan por normales. Esto es un problema, puesto que las NK son fundamentales en iniciar la respuesta completa frente a los tumores, que desemboca en la llegada de los linfocitos T.

Normalmente, cuando a su alrededor tiene lugar una batalla inmunológica, las células (tanto las sanas como las tumorales) aumentan sus niveles de PD-L1 gradualmente. Las citoquinas que hay en el microambiente (como los interferones, ver capítulo 4) les indican que hay peligro de convertirse en un daño colateral, y empiezan a mostrar PD-L1 en su membrana. Es decir, primero llegan los soldados, como los linfocitos T, y progresivamente van apareciendo más células con PD-L1 en su superficie, y los paralizan. Esto es reversible con los anticuerpos contra immune-checkpoints, ahora bien, si las células tumorales presentan desde un primer momento niveles muy altos de PD-L1, atajarán muy pronto la respuesta inmunitaria. En ese caso, apenas llegarán tropas, y los anticuerpos terapéuticos no servirán de nada. Algunos trabajos han identificado mutaciones en células tumorales que podrían asociarse con unos niveles iniciales muy altos de PD-L1 y, por tanto, con una peor respuesta a inmunoterapia contra immune-checkpoints (Ver Cuadro 6).
Las mismas mutaciones que inducen niveles altos de PD-L1 se han relacionado con otros efectos perniciosos que afectan directamente a la activación de los linfocitos T. Entre otros, pueden llevar a la célula tumoral a liberar un gran número de señales que modifiquen su entorno, el microambiente tumoral. Si recordáis el capítulo 4, algunas células tumorales pueden influir sobre los fibroblastos (las encargadas de mantenimiento) de la zona. Si las células tumorales presentan ciertas mutaciones, pueden enviar una cantidad desmesurada de señales a los fibroblastos y estos, abrumados por la insistencia, modifican compulsivamente la estructura del tejido, lo que dificulta llegada de los linfocitos T. En este caso, por tanto, tampoco funcionarían los anticuerpos contra immune-checkpoints, porque los linfocitos no logran llegar al tumor.
Otro factor para tener en cuenta es el metabolismo de las células tumorales. Cuestiones como sus fuentes de energía, qué es lo que consumen y cuáles son sus productos de deshecho pueden afectar enormemente al microambiente tumoral. El metabolismo tumoral también puede influir de manera decisiva en la respuesta inmunitaria. No es extraño que su estudio esté cobrando una enorme fuerza durante los últimos años. Un ejemplo ilustrativo consiste en una enzima que se denomina IDO, que degrada un aminoácido denominado triptófano. Los linfocitos T necesitan grandes cantidades de triptófano para poder mantenerse activos durante la respuesta antitumoral, y no pueden funcionar correctamente sin él. En ocasiones, las células tumorales tienen grandes cantidades de IDO y empiezan a consumir gran parte del triptófano que llega a la zona por el torrente sanguíneo. Cuando ocurre esto, los linfocitos T no consiguen el triptófano que precisan y no pueden luchar. Aunque utilizásemos anticuerpos contra los checkpoints daría igual, ya que los linfocitos T, sin triptófano, carecen de una parte esencial de su combustible.

Todos estos factores son directamente dependientes de las características de la célula tumoral, y derivan de mutaciones en el ADN o de alteraciones en su metabolismo. No obstante, las características de la propia respuesta inmunitaria o del entorno del tumor pueden dificultar la acción de los tratamientos. Por ejemplo, la presencia excesiva de algunas moléculas y señales inmunosupresoras como TGF-β podrían abortar la respuesta inmunitaria desde el principio, y volver ineficaces a los tratamientos.
Recordemos, además, que en el sistema inmunitario no hay sólo soldados de carácter ofensivo, sino que existen algunos escuadrones destinados a evitar una respuesta excesiva que pueda dañar a los tejidos sanos. Entre las más relevantes encontramos a los linfocitos T reguladores (o células T reguladoras), ya estudiados en los capítulos 3 y 4, y cuya labor es controlar las ansias de batalla del resto de linfocitos T. Es frecuente encontrarlos en tumores en los que los linfocitos citotóxicos han sido paralizados por PD-L1. De hecho, algunos linfocitos T cooperadores pueden acabar volviéndose reguladores por la acción del tumor. Parece ser que un mayor número de células reguladoras en la zona de la batalla podría volver inútil un tratamiento con anticuerpos contra checkpoints; aunque los linfocitos T citotóxicos recuperasen su espíritu de batalla gracias a los anticuerpos, enseguida se verían frenados de nuevo por una cantidad desmesurada de reguladores.

Otras de las células que suelen estar implicadas en finalizar los enfrentamientos e iniciar la reparación de los daños son los macrófagos. Cuando hay que luchar, los macrófagos siempre son los primeros. En su estado M1 fagocitan, envían señales a otras células, reclutan otros soldados… Ahora bien, cuando la contienda empieza a tocar a su fin, dejan las armas, cambian a su estado M2, empiezan a recoger los cadáveres y a colaborar con los fibroblastos en la reconstrucción del campo de batalla. En el capítulo 4 explicábamos que los tumores pueden influir de varias maneras en los macrófagos para que se encuentren principalmente en un estado M2. Pues bien, algunos trabajos apuntan a que cantidades muy elevadas de macrófagos en este estado pueden ser una de las causas que llevan a los tratamientos al fracaso. Quizá sea porque el ambiente es tan inmunosupresor desde un primer momento que los linfocitos T nunca pueden mantenerse correctamente activados, o porque un microambiente con muchos linfocitos M2 suele estar muy enmarañado por la reconstrucción anormal y desordenada del tejido, que dificulta la llegada de los escuadrones especializados.
Desde no hace muchos años, otros reclutas del sistema inmunitario han ido cobrando un creciente protagonismo. Son de la misma familia y linaje que los granulocitos, macrófagos y células dendríticas (el linaje mieloide), pero en lugar de colaborar en la batalla, actúan para detenerla. Por esta razón se denominan células supresoras derivadas del linaje mieloide (MDSCs por Myeloid Derived Suppresor Cells). Al igual que los M2, suelen estar relacionados en la reconstrucción del tejido, en la generación de vasos sanguíneos, pero también están relacionados con una deficiente actuación de los linfocitos T. No son células que aparezcan en situaciones normales o en infecciones al uso. Suelen aparecer ante una infección o inflamación crónica, cuando se movilizan sin descanso tropas y más tropas y hacen lo posible por acabar con el conflicto. Es como si tras muchos años de guerra, los propios soldados que son movilizados al frente estuvieran hartos de combatir, y llegaran al campo de batalla con espíritu pacifista. Son un grupo heterogéneo, con células muy diferentes, así que resultan difíciles de caracterizar y de estudiar. A pesar de eso, su presencia en los tumores parece estar relacionada con un peor pronóstico y con una mayor resistencia a los tratamientos contra immune checkpoints e, incluso, a las terapias celulares.

La importancia de este compendio de células inmunosupresoras es tal, que se está investigando muy activamente la posibilidad de combinar tratamientos estándar de inmunoterapia con terapias dirigidas contra células T reguladoras, macrófagos o MDSCs. Algunas de estas estrategias han mostrado resultados prometedores en el laboratorio y se están fogueando en ensayos clínicos, así que en los próximos años veremos el resultado de este enfoque.
Todos estos elementos y mecanismos están entre los responsables de que los tratamientos fracasen desde el momento en el que se aplican, pero, además, hay pacientes que inicialmente responden correctamente, mejoran, y en un momento dado vuelven a empeorar. Son los que desarrollan resistencias secundarias o adquiridas.

6.5.1.2. Resistencias adquiridas a Immune-Checkpoint Inhibitors:

Desconocemos muchas cosas todavía de cómo los pacientes reaccionan a las nuevas terapias. Debemos tener en cuenta que no hace tanto que se aprobó el primer anticuerpo contra immune checkpoints, el ipilimumab, en 2011. No hablemos de terapias como las CAR-T, la primera de las cuales se aprobó en 2018 en España. El tiempo es fundamental para ir observando nuevos comportamientos de los pacientes, nuevas formas de respuesta, y acumular nuevos datos que permitan a los afinar y mejorar los tratamientos.
Han transcurrido algunos años ya desde la aprobación del ipilimumab, así que podemos tener una cierta perspectiva. Con el tiempo se ha observado que un cierto número de pacientes que muestran una buena respuesta o, al menos, una tendencia a la estabilización y cronificación de su enfermedad, de pronto dejan de responder. En los siguientes párrafos veremos lo que se conoce acerca de estas resistencias secundarias.
Lo hemos repetido varias veces, pero nunca está de más recordar que los tumores no son entes estáticos e inmutables en el tiempo. Son células vivas, entidades biológicas sometidas a la presión de un gran ejército armado hasta los dientes para destruirlas. En el capítulo 3 explicábamos cómo unas condiciones adversas pueden empujar a una población de células anómalas a establecer un tumor. En este caso, tenemos a unas células tumorales que están siendo atacadas de manera efectiva por linfocitos T reactivados por la inmunoterapia. Si entre ellas hay alguna que consigue desarrollar un mecanismo para escaparse del ataque o no ser detectada, podrá prosperar de nuevo. Todas sus descendientes heredarán este mecanismo y podrán restablecer el tumor y volver inútil el tratamiento.

Muchos de los mecanismos relacionados con la resistencia primaria parecen ser los mismos que llevan a la resistencia secundaria. Una de las maneras clásicas en las que las células tumorales se acaban escapando es empezando a ocultar sus neoantígenos. Por ejemplo, aunque se haya desarrollado una respuesta inmunológica completa y eficaz, si de pronto alguna célula tumoral deja de mostrar en su superficie esas moléculas que las hacen reconocibles por los linfocitos T, pasará completamente desapercibida. Aunque sus compañeras caigan, ella puede reiniciar el tumor.

No obstante, este no es el único mecanismo que podría estar implicado en la pérdida de efectividad de las terapias. Se trata de un campo muy activo de estudio, y se han propuesto varios factores que pueden llevar a esta situación. Algunos trabajos proponen, por ejemplo, que las células tumorales pueden inducir la liberación de señales (citoquinas) que indiquen a los linfocitos que no deben entrar en ese tejido. También se ha contemplado la posibilidad de que liberen moléculas inmunosupresoras, o que recluten a la zona T reguladoras y MDSCs, y frenen la actividad de los linfocitos de la zona.
No es fácil determinar qué elementos están frenando la actividad de unos linfocitos armados, reactivados y con ganas de eliminar al enemigo. Los próximos años de investigación serán clave para buscar la respuesta. Si la conocemos el primer paso del recorrido cuyo destino es contrarrestar estas deficiencias.

6.5.2. Cuando fallan los refuerzos: Resistencias a las Terapias Celulares

Hasta el momento hemos centrado gran parte del capítulo en las terapias contra immune checkpoints, pero, como sabemos, las terapias celulares poco a poco también se están abriendo el paso en la clínica.
En el capítulo 5 hicimos un exhaustivo repaso de los distintos tipos de células que se podían infundir a un paciente a modo de refuerzos contra la amenaza tumoral.
Una de las primeras terapias celulares, que aún se utiliza, consiste en aislar linfocitos T del tumor del paciente (llamados Tumor Infiltrated Lymphocytes o TIL). El hecho de que estén ahí, en el campo de batalla, significa que gran parte de ellos serán específicos de esas células tumorales. La estrategia consiste en multiplicarlas y reactivarlas, para volver a infundirlas, en mayores cantidades, en el paciente. Esta estrategia se lleva utilizando desde los años 80, aunque con un éxito irregular; en algunos tumores resulta muy efectivo, en otros no. La razón es que tiene algunas limitaciones importantes, la primera de ellas puramente práctica: Para que funcione, se necesita un gran número de linfocitos de partida, o no se conseguirán suficientes células específicas del tumor. Esto implica que la muestra de tumor de la que se extraen las células debe tener un cierto tamaño y esto no siempre es posible.

El segundo problema es más peliagudo. Al ser linfocitos T, necesitan que el tumor tenga en su superficie moléculas de MHC (la documentación) en la que aparezcan los neoantígenos. Como hemos dicho antes, si no hay muchos neoantígenos, es difícil que haya linfocitos T movilizados en la zona que luego podamos aislar, ya que probablemente ni siquiera se hayan enterado de la amenaza. Otra opción es que por selección natural algunas células tumorales hayan dejado de tener esos neoantígenos. En este caso, los TIL atacarán a aquellas que presenten estas moléculas en su superficie, pero habrá un grupo de células tumorales que saldrá ilesa y continuará con el desarrollo del tumor.
Parte de esas limitaciones se consiguió superar en los años 90 cuando mejoraron las técnicas de ingeniería genética. De pronto, era posible tomar linfocitos T del tumor del paciente, aislar su receptor de antígeno TCR (ver capítulo 2) con el que reconocen a las células tumorales, e introducirlo en un número ilimitado de linfocitos T. Esta estrategia permitió sortear la limitación de número de células, pero si los tumores dejan de mostrar su MHC u ocultan los neoantígenos, estas terapias siguen siendo ineficaces.
Uno de los grandes avances de la ingeniería genética de los últimos años fue el diseño de linfocitos T que tuviesen un receptor que les permitiese detectar los neoantígenos sin necesidad de que la célula tumoral los muestre en su documentación MHC. Este receptor, diseñado contra una molécula característica de una célula tumoral, es capaz de identificar a las células tumorales y desencadenar una activación completa y rápida de los linfocitos T. Esto es lo que se denomina CAR-T (por Chimaeric Antigen Receptor, ver capítulo 5). Esta estrategia ha supuesto una revolución especialmente en las leucemias. Los CAR dirigidos contra la molécula CD19 (muy abundante en diversos tumores derivados de los linfocitos B) han dado resultados espectaculares en leucemia linfoblástica aguda y crónica (ALL y CLL respectivamente) y en linfomas que no responden a otros tratamientos. En algunos casos se han observado respuestas completas hasta en un 90% de los pacientes, de los cuales el 60% estaban libres de recaídas a los 6 meses.

Pese a su potencial, las limitaciones actuales de los CAR-T son importantes. Queda mucho camino aún por recorrer en términos del éxito y del perfil de seguridad de estas terapias, que en algunos casos pueden provocar efectos secundarios severos. Uno de los más severos lo comentamos en el capítulo 5, el síndrome de liberación de citoquinas: La llegada súbita de un gran número de tropas activas puede provocar una liberación masiva de señales entre las células del sistema inmunitario. Esta sobrecarga de señales puede ser muy grave, y puede acabar con la vida del paciente si no se controla. Por otro lado, si la célula tumoral deja de mostrar o de producir la molécula contra la que se ha diseñado el CAR, esta célula se hace invisible a estos supersoldados. Esta es una de las causas que puede llevar a la recaída en cuestión de meses a un número importante de pacientes tratados con CAR. En algunos casos las células que causan esa leucemia pueden dejar de producir CD19, y el CAR no las puede encontrar.

Quizá la barrera más importante a la que se enfrentan los CAR es la de los tumores sólidos. A pesar de que los resultados en cánceres derivados de células sanguíneas están siendo espectaculares y prometedores, apenas se han conseguido éxitos relevantes en tumores sólidos. Uno de los grandes retos de la inmunoterapia actual, es superar las dificultades con las que se encuentran los CAR en este tipo de cánceres. Vale la pena que dediquemos un breve apartado a estas dificultades.

6.5.2.1. Problemas de los CAR en tumores sólidos:

Los primeros CAR contra tumores sólidos se empezaron a diseñar en los años 90, prácticamente a la vez que los primeros CAR contra células de leucemia. Pero pronto surgió el primer problema. ¿Contra qué molécula del tumor diseñamos el CAR? Recordemos que las células tumorales derivan de células sanas y normales. Son muy, muy parecidas a las células sanas, así que es muy complicado buscar alguna molécula que esté presente en abundancia en las células tumorales, pero en ninguna célula sana. Si no fuese así, los CAR-T atacarían tanto a las células malignas como al resto. En el caso de las leucemias estamos de suerte; CD19 lo presentan gran cantidad de células de leucemia y las únicas células sanas que lo muestran son los linfocitos B. Los CAR-T acaban con ambos tipos de célula, pero afortunadamente estar una temporada sin linfocitos B no es letal y se puede controlar médicamente. En el caso de los tumores sólidos no se ha encontrado una molécula que caracterice tan claramente a las células tumorales, aunque se han hecho numerosos intentos.

Los primeros CAR de este tipo se diseñaron contra células tumorales de cáncer de ovario y de riñón. Los objetivos eran los receptores de la superficie de estas células (el receptor de folato y la anhidrasa carbónica respectivamente), muy abundantes en ellas. En aquella época los CAR todavía eran de primera generación (ver capítulo 5) y los linfocitos T que los portaban no se activaban del todo bien, así que duraban muy poco en el paciente (7 días en el mejor de los casos), tiempo totalmente insuficiente para rechazar un tumor bien establecido. A pesar de lo frustrante de la mayoría de los ensayos, un ensayo con un CAR contra una proteína abundante en neuroblastoma (GD2) consiguió que la enfermedad remitiese en 3 pacientes, lo que animó a seguir mejorando los CAR contra tumores sólidos.
Ya en el siglo XXI la llegada de los CAR-T de segunda y tercera generación (ver capítulo 5), llenó de optimismo a los investigadores en CAR contra tumores sólidos. Los nuevos diseños hacían que se activasen mejor que sus predecesores, con lo que la ofensiva contra el tumor era más duradera y efectiva. Sin embargo, el entusiasmo pronto se templó. Un paciente de cáncer de colon falleció al ser tratado con un CAR de tercera generación y el resto de los ensayos eran efectivos de forma muy limitada, ya que, por alguna razón, los linfocitos T con el CAR funcionaban un breve periodo de tiempo y luego se inactivaban.
Actualmente hay numerosos estudios y ensayos clínicos que buscan nuevas moléculas contra los que dirigir los CAR, y estrategias para que sean efectivos más tiempo. Algunas de las más innovadoras y prometedoras iniciativas las veremos en el capítulo 8, pero la realidad es que, por el momento, esta tecnología aún no es totalmente efectiva en los tumores sólidos. Los CAR se infunden en el paciente, se detectan en la sangre, no provocan toxicidad, empiezan a desarrollar algo de actividad antitumoral, y, de pronto… se detienen. ¿Qué es lo que ocurre?
Muchas de las razones que se especulan acerca de estas dificultades las hemos visto ya en este capítulo. En algunos estudios, por ejemplo, se ha detectado en la zona tumoral un gran número de linfocitos T reguladores, que detienen a todos los T activos por muy modificados genéticamente que estén. En la misma línea, algunos trabajos han detectado numerosas células con PD-L1, que frenan a los linfocitos CAR-T al poco tiempo de que hayan llegado. También se han detectado numerosas citoquinas y moléculas que generan un microambiente muy inmunosupresor, así que en cuanto llegan los CAR-T se ven frenados en seco.

Otra de las razones clave es que normalmente los tumores sólidos son muy heterogéneos. Posiblemente habrá algunas células que tengan una gran cantidad de la molécula contra la que está diseñado el CAR. Estas células serán reconocibles por estos linfocitos y serán eliminadas con rapidez, pero también es muy posible que haya otras células tumorales que tengan una cantidad menor de esta molécula, o que carezcan de ella. Es el mismo problema que hemos visto una y otra vez en este capítulo: Estas células pasarán desapercibidas a las tropas antitumorales, y serán las que vuelvan a establecer el tumor y, esta vez, será un tumor originado en células virtualmente invisibles al CAR-T.
Aunque estos últimos párrafos pueden resultar un tanto descorazonadores, lo cierto es que, para la aplicación de los CAR en tumores sólidos, se están diseñando estrategias muy ingeniosas que intentan superar los obstáculos antes mencionados. Como veremos en el capítulo 8, probablemente, la clave para superar todos estos problemas se encuentre en la combinación con otras terapias o en equipar a los CAR con herramientas para sobreponerse a los ardides inmunosupresores de las células tumorales. Probablemente, superar todas estas limitaciones sea sólo cuestión de tiempo.
Hemos hecho un repaso principalmente a las resistencias y limitaciones de las terapias contra immune checkpoints y terapias celulares por ser las más utilizadas en la actualidad. Probablemente el lector eche de menos que hablemos de otras estrategias como las vacunas terapéuticas o los virus oncolíticos (ver capítulo 5). No obstante, la mayoría de los problemas y mecanismos de resistencia que hemos descrito aparecen también para ese tipo de enfoques. El ambiente inmunosupresor del tumor y la ocultación de los neoantígenos suelen ser los obstáculos omnipresentes en cualquier tipo de inmunoterapia. Hasta que no seamos capaces de combatir estas situaciones, será complicado sacarle todo el jugo a los tratamientos basados en el sistema inmunitario.

6.6. Conclusión:

Hemos avanzado mucho en muy poco tiempo. Nuestro conocimiento del sistema inmunitario es increíblemente más avanzado que hace diez años. La manera en la que entendemos el cáncer y su íntima relación con su entorno es radicalmente diferente a la del siglo pasado. Y, aun así, a medida que avanzamos el sistema inmunitario y su respuesta antitumoral nos plantean nuevos retos.
Hoy en día disponemos de una cantidad ingente de información sobre el sistema inmunológico. Pero, aunque pueda parecer que hemos identificado miles de tipos celulares, de moléculas, de interacciones y de proteínas importantes, lo cierto es que todavía tenemos un conocimiento fragmentado y poco integrado. Los resultados de las cuantiosas investigaciones que están desarrollándose durante los últimos años, son innumerables y nos cuesta comprenderlos a nivel global y obtener una imagen general.
No hay por qué alarmarse ni ponerse nerviosos. La inmunoterapia actual es una disciplina joven que necesita tiempo para madurar y reposar la colosal cantidad de datos que ha generado. Hace falta tiempo para integrar todo lo que sabemos, y, también, para que los investigadores puedan llevar a cabo nuevos proyectos que, recordemos, rara vez duran menos de 3-5 años. De estos últimos proyectos, algunos de los más interesantes son los que buscan la manera de utilizar el sistema inmunitario innato (macrófagos, células dendríticas, granulocitos…) para controlar el microambiente tumoral y potenciar la acción de los linfocitos T. Se requiere tiempo para desarrollar nuevos ensayos clínicos y obtener más información de pacientes, información que resultará clave para desarrollar biomarcadores y para comprender los mecanismos de resistencia. Finalmente, se precisa tiempo para consolidar tecnologías como la secuenciación y las biopsias líquidas en la práctica clínica habitual (hablaremos de esto en el capítulo 7).
En definitiva, pese a las limitaciones y los obstáculos de la inmunoterapia, su potencial es tan enorme en la lucha contra el cáncer que su crecimiento y madurez son solamente cuestión de tiempo.

Glosario de Términos Imprescindibles para entender el capítulo (por orden alfabético):

Antígeno (capítulos 1 y 2): Cualquier molécula que es reconocida por las células del sistema inmunitario y desencadena una respuesta.

Anticuerpos (capítulos 2 y 5): Son moléculas producidas por linfocitos B, que funcionan como misiles teledirigidos que se unen comuna afinidad y especificidad increíbles a moléculas concretas. Las técnicas de biología molecular nos permiten desarrollar anticuerpos que pueden bloquear, anular, activar, entorpecer las moléculas que nosotros deseemos. Son, por lo tanto, moléculas con un extendidísimo uso en investigación y en terapias.

CAR-T (Chimeric Antigen Receptor-T cell) (capítulo 5): Son linfocitos T modificados genéticamente para que en su superficie presenten un receptor especial: En la parte exterior del linfocito, consiste en un fragmento de anticuerpo, que funciona como detector de una molécula tumoral. En la parte interior, contiene todas las señales que activan a un linfocito y le inducen a eliminar enemigos. Por lo tanto, son radares que dirigen a los linfocitos T contra las células tumorales y activan su destrucción.

Célula Dendrítica (capítulos 2, 3 y 4): Células que actúan como espías e informadores. Se encuentran en la mayoría de los tejidos, recogiendo muestras de moléculas para ir a informar a los linfocitos acuartelados en los ganglios linfáticos. Son las encargadas de activar a los linfocitos T.

Citoquinas (capítulos 2, 3, 4 y 5): Son unas moléculas que actúan como señales entre las diferentes células del cuerpo, especialmente las del sistema inmunitario. Tienen multitud de funciones: Pueden indicar alarma, reclutar a ciertos tipos de células, activar o inactivar ciertas tropas, indicar a determinadas células que deben desplazarse a un lugar, inducir multiplicación o muerte celular…

CTLA-4 (capítulos 3, 4 y 5): Uno de los immune checkpoints presentes en los linfocitos T. Cuando un linfocito lleva un tiempo luchando, CTLA-4 aparece en su superficie e impide que pueda activarse correctamente. Paulatinamente el linfocito deja de luchar. Las terapias contra CTLA-4 suelen ser anticuerpos (como el ipilimumab) y reactivan a los linfocitos.

Fibroblasto (capítulos 4 y 5): Células presentes en todos los tejidos, encargadas del mantenimiento de su estructura y andamiaje. Mantienen la integridad del tejido, reparan los daños, mantienen la matriz extracelular en buen estado, dirigen la construcción de vasos sanguíneos…

Granulocitos (capítulos 2, 3 y 4): Representan una de las primeras líneas de defensa. Podrían considerarse artilleros y zapadores. Se denominan así porque contienen gránulos, con los que destruyen a los enemigos y a la vez preparan el campo de batalla para soldados más especializados como los linfocitos. Existen varios tipos diferentes según su composición: Neutrófilos (relevantes en la respuesta antitumoral), Basófilos y Eosinófilos.

Immune Checkpoints (capítulos 3, 4 y 5): Interruptores de seguridad presentes en los linfocitos T, los encargados de destruir a las células tumorales. Cuando se ponen en marcha, estas células dejan de funcionar. Algunas células tumorales son capaces de utilizar estos interruptores de los linfocitos para no ser atacadas.

Linfocito T (capítulos 2, 3, 4 y 5): Son soldados de élite del sistema inmunitario. Los Linfocitos T maduran en el timo, del que salen como linfocitos sin activar o naïve. Se acuartelan en los ganglios linfáticos hasta que llegan las células dendríticas, les presentan antígenos y se activan. Pese a haber millones, cada linfocito reconoce a un antígeno específico, a través de su receptor especial (T cell Receptor o TCR). Una vez han eliminado a las amenazas, algunos de ellos quedan por el cuerpo como células de memoria, veteranos más eficientes y rápidos, que patrullan por si vuelve la misma amenaza. Existen varios tipos:

Linfocito T citotóxico (capítulos 2,3 y 4): Provienen de linfocitos que tienen un marcador llamado CD8. Son los que reconocen y destruyen cuerpo a cuerpo con enorme eficiencia a las células infectadas o tumorales.

Linfocito T cooperador (capítulos 2, 3 y 4): También denominados helper, por lo que se llaman Th. Provienen de linfocitos que tienen un marcador llamado CD4. Son las que coordinan la batalla, llamando y activando específicamente a las tropas más adecuadas para eliminar a los enemigos. Los Th1 son los encargados de organizar la batalla contra células infectadas o tumorales. Los Th2 gestionan las batallas contra enemigos que se encuentran fuera de las células, como la mayoría de las bacterias.

Linfocito T regulador o Treg (capítulos 3 y 4): Son linfocitos que frenan la actividad de los otros linfocitos T cuando la batalla ha acabado, cuando no son necesarios, o cuando un linfocito se descontrola. Se les identifica gracias a la presencia de tres marcadores: CD4, CD25 y FoxP3.

Macrófagos (capítulos 2, 3 y 4): Células conocidas por su capacidad fagocítica. Cuando hay una amenaza se encuentran en un estado denominado M1, en el que atacan al enemigo y secretan citoquinas que reclutan a más tropas. Cuando se elimina a las amenazas, vuelven a un estado M2 en el que principalmente fagocitan las células muertas y colaboran con los fibroblastos en el mantenimiento del tejido.

MDSC (Myeloid Derived Suppresor Cells): Las presentamos en este capítulo. Se trata de un grupo de células bastante heterogéneo, de origen mieloide, que pueden aparecer en infecciones o inflamaciones crónicas (incluido el cáncer). Tienen potentes efectos inmunosupresores e inhiben la respuesta antitumoral, lo que favorece el crecimiento del tumor.

Natural Killer (capítulos 2, 3, y 4): Soldados que patrullan por la sangre y los tejidos, en busca de células que sufran alteraciones. Cachean a todas las células que se encuentran, en busca de moléculas que les indiquen que una célula ha sufrido daños, está infectada o es tumoral. Si las encuentran, eliminan a esa célula sin piedad.

Neoantígeno (capítulos 4 y 5): Se trata de moléculas que no están en las células sanas, pero que debido a mutaciones aparecen en la superficie de las células tumorales, y las hacen identificables por el sistema inmunitario.

PD-1 (capítulos 3, 4 y 5): Uno de los immune checkpoints presentes en los linfocitos T. Cuando un linfocito contacta con una célula que presenta cierta molécula llamada PD-L1, el linfocito se inactiva. Las terapias contra PD-1 suelen ser anticuerpos (como el nivolumab y el pembrolizumab), que reactivan a los linfocitos. También hay anticuerpos contra PD-L1, como el atezolizumab.

Vacunas terapéuticas (capítulo 5): Son tratamientos en los que se estimula la respuesta inmunitaria del paciente específicamente contra su tumor. Para ello se puede inocular al paciente moléculas derivadas del tumor, extractos de células tumorales, o incluso células dendríticas que hayan sido incubadas con extractos de célula tumoral. El objetivo es que los linfocitos T del paciente se activen de manera dirigida contra el tumor.

Virus Oncolíticos (capítulo 5): Se trata de virus modificados, que infectan y destruyen selectivamente a las células tumorales. Además, ayudan al sistema inmunitario a reconocer y destruir a las células tumorales.

Cuadros:

Cuadro 1: Conceptos útiles para No Oncólogos – 1
Cuando un paciente padece una enfermedad, se le proporciona en primer lugar el tratamiento que en otras ocasiones ha demostrado tener la mayor eficacia para alguien con sus características. Esto se denomina tratamiento de primera línea. Si este tratamiento no resulta efectivo o sus efectos secundarios ponen en riesgo al paciente, se pueden aplicar otros, en función de lo eficaces que hayan demostrado ser en los diferentes estudios clínicos. Estas estrategias se denominan de segunda línea y, si continúan sin funcionar, se puede recurrir a una tercera línea, y así sucesivamente.

Cuadro 2: Conceptos útiles para No Oncólogos – 2
Cuando se administra un tratamiento a un paciente, la nomenclatura para definir las respuestas es la siguiente:

1. Respuesta completa (Complete Response o CR), cuando el tumor desaparece por completo o en su mayor parte.

2. Respuesta Parcial (Partial Response o PR) cuando el tumor se reduce en parte.

3. Respuesta sin cambios (No change o NC) cuando no hay una variación significativa en la enfermedad del paciente.

4. Progresión de la Enfermedad (Progress disease o PD) cuando el tratamiento no funciona y el tumor continúa desarrollándose.

¿A partir de qué porcentaje de cambio consideramos que un tumor está creciendo? Si el tumor ha aumentado un 2%, ¿lo consideramos progresión o sin cambios? ¿Una reducción del 90% se considera respuesta completa o parcial? ¿una reducción del 5% es respuesta parcial o sin cambios? Aclarar este tipo de cuestiones es fundamental para decidir si se continúa con un tratamiento o no. Si consideramos que un incremento del 10% en el tumor de un paciente es una progresión, no continuaremos con el tratamiento; pero si consideramos que no es un cambio significativo, que estamos manteniendo a raya la enfermedad del paciente, mantendremos esa línea de tratamiento. Son definiciones sutiles, pero que determinan decisiones muy importantes, por lo tanto, deben estar completamente claras. De ahí la importancia de determinar criterios objetivos y universales, como los RECIST.

Cuadro 3: Para el lector avanzado – 1

Según la opinión de varios investigadores y médicos, hay que tener también en cuenta la posibilidad de que el tumor crezca incluso más rápido en respuesta a la inmunoterapia, en un proceso denominado hiperprogresión. Esto ocurriría a un 4 – 9% de los pacientes, los porcentajes varían según el estudio. Se trata de un concepto bastante controvertido y discutido; es difícil distinguir si el rápido crecimiento del tumor es por el desarrollo normal del tumor, porque la inmunoterapia no está haciendo nada, o realmente porque la inmunoterapia está potenciando el tumor.

Cuadro 4: Para el lector avanzado – 2

A diferencia de los criterios anteriores (los RECIST), los Immune Related Response Criteria tienen en cuenta la posibilidad de que los tumores crezcan antes de desaparecer, mejoren lentamente, o incluso aparezcan nuevos focos que luego acaben desapareciendo. Los principales son los siguientes:

Cuadro 5: Para el lector avanzado – 3
El MHC es una molécula compleja, con varios componentes. Uno de ellos es la β-2 Microglobulina. Cuando se producen mutaciones en esta proteína, el MHC no puede formarse correctamente y las células tumorales no pueden presentar antígenos. Por esta razón algunos trabajos proponen que los tumores con mutaciones en la β-2 Microglobulina no responden a inmunoterapia.

Cuadro 6: Para el lector avanzado – 4
Entre las mutaciones y alteraciones genéticas del tumor que pueden provocar una peor respuesta del paciente a los anticuerpos contra immune-checkpoints, encontramos:

• Mutaciones en las vías de señalización de MAP Kinasas: Se han relacionado con la liberación de algunas citoquinas (IL8, VEGF) que modifican el microambiente tumoral y dificultan la llegada de linfocitos T.
• Mutaciones en las vías de señalización de PTEN, PI3 Kinasa y AKT: Se asocian a mayores niveles de PL-D1 en el tumor. También podrían reducir los niveles de Interferon Gamma, fundamental para reclutar y mantener la actividad de los linfocitos T.
• Mutaciones en las vías de señalización de wnt/β-Catenina: Se asocian con un menor número de las células dendríticas que activan a los linfocitos T citotóxicos.
• Mutaciones en las vías de señalización de JAK/STAT: Son las señales intracelulares que se ponen en marcha cuando la célula tumoral recibe la señal del Interferon γ, que hacen que la célula tumoral deje de proliferar e incluso muera. Si están alteradas, las células tumorales no se frenan con el interferón.

Agradecimientos: Gracias a María González Cao por su inestimable orientación, sugerencias y correcciones. A Jesús Sánchez Botí y Miriam Agúndez por su intensiva revisión. A Ana Virto por creer en este proyecto y por su inacabable empuje.

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