5.1. Introducción:

En el último capítulo dejamos a nuestro organismo literalmente hecho unos zorros. Las células tumorales, a través de sus ladinas argucias, habían conseguido deshacerse de la presión del sistema inmuntario. A pesar de los duros esfuerzos, de la movilización de las tropas, y de la calidad de los soldados, el enemigo seguía ganando terreno.

Como no estamos dispuestos a tirar la toalla, en este episodio hablaremos de cómo se puede revertir una situación tan dramática como ésta. Nuestro objetivo terapéutico consiste en devolver la iniciativa al sistema inmunitario para que rechace el tumor. Todos aquellos tratamientos encaminados a este fin se denominan Inmunoterapia. Hemos dado un gran rodeo para llegar hasta aquí, pero hemos considerado que, para comprender mejor el funcionamiento de estas terapias, vale la pena entender en profundidad los siguientes conceptos:

1. El Sistema Inmunitario basa su acción en rechazar o eliminar todo aquello que resulta ajeno a nuestro cuerpo y que es potencialmente perjudicial.
2. Tenemos diversos mecanismos de defensa contra diferentes tipos de amenaza. Lo que es eficiente contra un neumococo no tiene por qué ser efectivo contra el virus del herpes.
3. Cuando nuestro sistema inmunitario rechaza una amenaza, inmediatamente se repliega para evitar daños innecesarios en nuestro organismo. Existe multitud de mecanismos de control para frenar la actuación excesiva o dañina de nuestras tropas.
4. Tenemos eficientes defensas contra los tumores. Pero en ocasiones las células tumorales utilizan los mecanismos de control del sistema inmunitario para evitar ser atacadas.

Con todo esto en mente podremos entender mucho más fácilmente en qué consiste cada una de las aproximaciones de la inmunoterapia. Porque hay muchas, ¡y muy variadas!

5.2. Inmunoterapía: una montaña rusa emocional en la lucha contra el cancer:

Ya hemos hablado en otras ocasiones de que la batalla contra el cáncer no es ni mucho menos nueva en la humanidad. Hemos hablado de restos fósiles de homínidos con tumores óseos, registros de pergaminos médicos en el antiguo Egipto y de muchos otros ejemplos. Si no contamos los complejos tratamientos encaminados a equilibrar los humores de nuestro organismo (desde Hipócrates hasta bien entrado el siglo XIX se consideraba el exceso de bilis negra la causa del cáncer), históricamente la manera más habitual de hacer frente a los tumores cáncer era la cirugía.

Hoy en día resulta curioso leer las conclusiones a las que llegaban los físicos-médicos de siglos anteriores para explicar la aparición de bultos, masas de carne, y de cómo estos se reproducen por el organismo. Sin embargo, debemos tener en cuenta que la mayoría de los conceptosque hoy nos resultan familiares para explicar la biología del cáncer no se forjaron hasta hace relativamente poco. La teoría celular, por ejemplo, no se forjó hasta el siglo XIX, y postula ni más ni menos que la célula es la unidad que forma a todos los seres vivos. Tuvo que pasar gran parte del siglo XX para que se aclarara si el material genético de los seres vivos eran las proteínas o el ADN. Fueron los experimentos de Hershey y Chase en 1952 los que lo dilucidaron. De hecho, la concepción de que el cáncer es una enfermedad genética y que las células tumorales acumulan mutaciones que alteran el control del ciclo celular no tiene más de 30 años.
Resulta extraordinario conocer los esfuerzos intelectuales que se hicieron, durante siglos, para explicar conceptos que, aún hoy, nos presentan dificultades de comprensión, y eso a pesar de que ahora tenemos acceso a la secuencia de ADN de cualquier tumor o a la composición de cualquiera de sus proteína. Es muy impactante que, sin conocer ninguno de los conceptos que hemos mencionado en el anterior párrafo, William B.Coley pusiera la piedra fundacional de la inmunoterapia en la década de 1890.

En una época en la que la propia inmunología moderna estaba dando sus primeros pasos, Coley observó que algunos pacientes de cáncer mostraban cierta mejoría tras sufrir ciertas fiebres. Eso le llevó a sospechar la posible relación entre determinadas infecciones y una mejor respuesta frente al cáncer, y pronto publicó el caso de un paciente de cáncer que tuvo una remisión total del tumor tras una infección de Streptococcuspyogenes. A partir de aquí, Coley diseñó el que fue el primer tratamiento inmunoterapéutico de la historia: diferentes preparados de bacterias que se inoculaban a pacientes de cáncer. En su primera publicación, que data de 1893, ya se observaba la mejoría de varios de sus pacientes. A lo largo de su vida trabajó intensamente en intentar mejorar estos preparados, con los que llegó a tratar 900 personas.

Lamentablemente, los esfuerzos de Coley no tuvieron una gran continuidad. Aunque un 10% de los pacientes tratados con preparados de bacterias llegaron a mostrar mejorías, en aquel momento se percibía como una tasa muy baja de respuesta. Los efectos secundarios de la terapia también eran importantes, por las reacciones que provocaba la inoculación de bacterias. De hecho, la propia base teórica del tratamiento era bastante endeble. De manera un tanto vaga se percibía que tras la infección de bacterias el sistema inmunitario se movilizaba y esta movilización combatía también a los tumores. La falta de una explicación convincente de los efectos del tratamiento, junto a la noción general imperante de que el sistema inmunitario no podría rechazar nunca algo generado en el propio organismo, acabaron enterrando temporalmente los logros de Coley y con ellos el desarrollo de la inmunoterapia. Como decía el investigador W.H. Woglom en 1945, pensar que el sistema inmunitario es capaz de eliminar un tumor dejando intacto el resto del organismo sería equivalente a pensar que es capaz de atacar la oreja derecha y dejar intacta la izquierda.

De hecho, en 1949 Frank Macfarlane Burnet estableció la teoría de la tolerancia inmunológica adquirida (para recordar este esquivo concepto, ver capítulo 1): Los linfocitos en las primeras fases de la vida sufren una educación que les permite distinguir lo perteneciente al organismo de lo ajeno, para no atacar estructuras ni órganos propios. ¿Cómo podemos esperar, pues, que sean capaces de atacar células de nuestro cuerpo, por muy tumorales que sean? ¡Han sido educados para dejarlas en paz! Esto cayó nuevamente como una losa sobre la noción de que el sistema inmunitario podría eliminar los tumores.

Con algunas idas y venidas largamente explicadas en varios de los artículos que podéis encontrar en la bibliografía, en general la inmunoterapia, como tratamiento, permaneció bastante carente de base científica hasta la década de los 80. Fue entonces cuando se hicieron unas observaciones clave que volvían a poner a los linfocitos en el candelero: Las células de varios tipos de tumor parecían presentar algunas características que las podían diferenciar de las células sanas. Y lo que es más importante, se constató que muchos tumores son genéticamente muy inestables. Esto significa que las células de los tumores pueden sufrir mutaciones que les hagan presentar algunas moléculas de manera aberrante en su superficie y diferenciarlas de células sanas: de esta manera, el sistema inmunitario puede detectar y destruir a estas células anómalas. ¡Por fin había una base teórica fundamentada para explicar la respuesta inmunitaria frente a los tumores! Es más, esto significa que en teoría sería posible tratar a los tumores como agentes infecciosos y estimular a nuestro sistema inmunitario para rechazarlos.

Con entusiasmo renovado, en los 90 se pusieron en marcha terapias basadas en estimular la respuesta antitumoral con citoquinas (ver temas 1 y 2), se diseñaron vacunas terapéuticas a partir de extractos de los tumores de los pacientes, y muchas cosas más. Sin embargo los resultados fueron relativamente escasos, y el ímpetu inmunológico volvió a adormecerse de nuevo. La razón del poco éxito de las terapias se basa en un concepto que no ha arraigado hasta recientemente. Un tumor no es una entidad aislada.

Los tumores no aparecen de un día para otro. Son el resultado de una compleja interacción entre células dañadas y su entorno, una comunicación constante con otras células, con el tejido, con el sistema inmunitario, etc. Las células tumorales envían y reciben señales de otras células constantemente, y llegado un punto todo el entorno del tumor puede favorecer su crecimiento y frenar la respuesta inmunitaria (todo esto está largamente desarrollado en el capítulo 4). Por lo tanto en muchos casos, aunque consigamos una potente respuesta inmunitaria contra las células malignas, el propio entorno tumoral puede frenarla en seco.

Así pues, no es suficiente con movilizar a nuestras tropas contra el tumor: Si buscamos una terapia inmunológica efectiva, necesitamos también conseguir que las células tumorales dejen de frenar la respuesta inmunitaria. Ese paso clave se dio, por fin,en 2003, cuando se publicó algo fundamental: Utilizando anticuerpos contra las moléculas que frenan la acción de los linfocitos T, los immunecheckpoints(ver capítulos 3 y 4) en pacientes con melanoma y carcinoma de ovario, los linfocitos se reactivan y llegan a rechazar el tumor. Este tipo de tratamientos abrió la puerta a una nueva era: Finalmente era posible volver al sistema inmunitario contra las células tumorales que lo habían estado eludiendo, además de una manera muy eficaz y duradera.

A partir de entonces la inmunoterapia no ha dejado de crecer, especialmente desde que, en 2011, se aprobaron por la FDA los primeros tratamientos inmunoterapéuticos basados en anticuerpos contra immunecheckpoints (de los que hablaremos en profundidad a continuación). De hecho, la cantidad y variedad de tratamientos que se basan en dirigir al sistema inmunitario contra los tumores, es abrumadora. El entusiasmo de la comunidad científica es justificado: Si se logran terapias inmunológicas eficaces, en principio se podrían rechazar los tumores, de manera eficaz y duradera, con células de nuestro organismo patrullando y destruyendo posibles recidivas y metástasis ocultas.

Nos encontramos en una época muy estimulante desde el punto de vista científico. Estamos viviendo el nacimiento de un nuevo concepto en el tratamiento del cáncer. Aún nos queda lejos poder sacar el máximo partido a la inmunoterapia, pero es un campo que no para de crecer y de generar nuevos tratamientos.
En los próximos apartados os explicaremos los tratamientos fundamentales y su funcionamiento, apoyándonos en todo lo que hemos aprendido de inmunología hasta este capítulo.

5.3. La procelosa jungla de los tratamientos inmunológicos:

Hablar de la quimioterapia en general es como hablar de cáncer en general. O de deporte en general. No hay uno sólo, es imposible explicarlos todos de manera global, existen profundas diferencias, tienen diferentes historias, enfoques y participantes. Pretender abarcar la inmunoterapia en un sólo capítulo es una tarea no sólo titánica sino imposible. En esta época de brutal expansión, probablemente podamos contabilizar cientos de tratamientos distintos, y cada semana hay novedades.

Por lo tanto, hemos rebajado levemente el nivel de ambición y hemos decidido agrupar los diferentes tipos de tratamiento inmunológico en función de la estrategia fundamental en la que se basan, explicar someramente en qué consisten y añadir algunos ejemplos.

Debido a su monumental impacto, empezaremos por los tratamientos que han revolucionado la medicina durante los últimos años.

5.3.1. Dándole la vuelta a ApocalypseNow: Terapias basadas en ImmuneCheckpoints.

Antes de empezar este punto es importante que recordéis dos cosas esenciales: Cómo se activan los linfocitos T gracias a las células dendríticas y cómo se inactivan cuando se elimina la amenaza contra la que luchan. Son conceptos detallados en los temas 2 y 3 respectivamente. Como breve recordatorio hemos hecho un pequeño resumen en el siguiente recuadro:

Con esto en mente podremos sumergirnos de lleno en estos tratamientos que han sacudido el mundo de la oncología como pocos otros en la historia.

5.3.1.1. Una visión general.

El sistema inmunitario es un arma increíblemente eficiente y letal contra cualquier tipo de amenaza que se introduzca en nuestro organismo. Pero esta eficiencia la consigue caminando sobre una frontera extremadamente delgada entre destruir correctamente a los enemigos y destruirnos a nosotros mismos. Cuando se produce una respuesta inmunitaria es fundamental que nuestras tropas se movilicen, destruyan al enemigo y únicamente al enemigo. De igual manera, en cuanto la amenaza desaparece, es esencial que los soldados vuelvan a sus quehaceres diarios o se eliminen.

Esto se consigue gracias a toda una serie de mecanismos de control de la respuesta inmunológicaque describimos largo y tendido en el capítulo 3. Los fallos en estos mecanismos suelen ir acompañados de patologías autoinmunes, en ocasiones fatales. El problema es, tal y como explicamos en el capítulo 4, que las células tumorales pueden servirse de estos mecanismos de control del sistema inmunitario para frenar e inactivar a un sistema inmunitario que de otra manera las eliminaría sin piedad.

Entre estos mecanismos de control, hemos hablado en varias ocasiones de los denominados puntos de control inmunitarios, o immunecheckpoints, en inglés. Aunque también conciernen a otras células, se trata de mecanismos que afectan principalmente a la función de los linfocitos T, tanto citotóxicos como cooperadores. Sus funciones principales consisten en que los linfocitos T:

1. No se activen más de la cuenta.
2. Actúen durante un periodo limitado y luego se detengan.
3. No ataquen a tejidos o células sanas.

En varios tipos de cáncer (en más de los que se pensaba inicialmente) las células tumorales son capaces de activar estos checkpoints, que frenan en seco la actividad de los linfocitos T. De esta manera pueden crecer a sus anchas sin ser atacadas por nuestras tropas de élite.

Si estos checkpointsson el freno que detiene a los linfocitos T en presencia de un tumor, igual la solución es desactivar los frenos. En el 2103 se descubrió que pueden bloquearse los immunecheckpoints utilizando anticuerpos, y que este bloqueo devuelve la actividad a los linfocitos T. Este descubrimiento supuso una auténtica revolución en la medicina y, de hecho, la revista Science lo premió con la distinción de “Breakthrough of theYear”.

Los dos immunecheckpoints que están dando más que hablar los últimos años, tal y como comentamos en los capítulos 3 y 4, son PD1 y CTLA-4, sin embargo, como veremos, el campo está progresando a gran velocidad y cada año se encuentran varias otras moléculas que pueden funcionar como freno de los linfocitos T. Esto no es extraño, puesto que en nuestro organismo suele haber más de un trabajador ejerciendo cada función; hay cierta redundancia, y lo normal es que haya varias proteínas que hagan funciones parecidas para que el organismo siga funcionando correctamente si una de ellas falla.

Como vamos a hablar largamente de los anticuerpos, es importante que tengamos en mente una serie de conceptos muy básicos. Pese a que la palabra anticuerpo es algo que mucha gente ha oído alguna vez, vamos a detenernos brevemente en este concepto. También podéis repasar sus funciones, a un nivel más general, en el Capítulo 2.

5.3.1.2 Los misiles teledirigidos del organismo, los anticuerpos:

En 1890 Emil von Behring y Shibasabura Kitasato publicaron un artículo en el que mostraban que el suero sanguíneo de animales inmunizados (vacunados) contra la difteria, podía curar a animales enfermos. Algo había en ese suero que era capaz de encontrar y destruir a esas perniciosas bacterias. Fue Paul Ehrlich, en 1891 el primero en utilizar la palabra “Anticuerpo” como ese ente misterioso que elimina a las amenazas. Poco después fue el mismo el que propuso que las células del sistema inmunitario pueden tener unas moléculas, a modo de detector o receptor, que reconoce específicamente elementos ajenos a nuestro cuerpo (o antígenos).

En 1948 Astrid Fagraeus determinó que los linfocitos B activados son las células encargadas de liberar los anticuerpos. Poco después, en 1957 Frank Burnet describió que cada linfocito B es capaz de generar un solo anticuerpo, teledirigido y específico contra una sola molécula, y que los linfocitos que podrían secretar anticuerpos contra nuestro organismo son eliminados durante el desarrollo.
Pero, no fue hasta 1975 cuando se puso una piedra fundamental de la biotecnología actual. Ese año Georges Köhler y César Milstein crearon un sistema para producir a gran escala anticuerpos monoclonales, esto es, anticuerpos puros contra una sola molécula producidos a partir de un sólo tipo de linfocito B. Desde entonces, los anticuerpos se han utilizado de manera constante.
En la siguiente ilustración os mostramos la estructura de un anticuerpo.

Como veis, es una molécula compleja, compuesta por dos cadenas largas (o pesadas) y dos más pequeñas (o ligeras), que forman una especie de Y. Las partes de las cadenas que están en los extremos de la Y son muy diferentes entre cada uno de los anticuerpos, y son las que se unen con enorme especificidad a una molécula diana. Estas regiones, que convierten a cada anticuerpo en una entidad única, se denominan regiones variables (mientras que el tronco se suele denominar región constante).
En un anticuerpo normal, las dos partes superiores de la Y, las regiones constantes, se unen a la misma molécula. Esto es muy interesante, porque significa que cada anticuerpo puede engancharse a dos moléculas del mismo tipo, y esto es muy útil. Imaginemos que durante una infección tenemos un anticuerpo que se une a una molécula de una bacteria infecciosa.

Cada anticuerpo se pegará a dos bacterias y, con el tiempo, todas ellas quedarán bloqueadas haciendo mucho más fácil su eliminación.

Por su especificidad, por su capacidad de recorrer el organismo y detectar con increíble eficiencia, los anticuerpos son una herramienta fundamental, tanto en investigación como en medicina. La biotecnología actual permite generar anticuerpos contra prácticamente cualquier molécula que necesitemos, y eso ha abierto la puerta a una gran cantidad de aplicaciones:

1. Como terapia directa, podemos generar e inocular anticuerpos que se unan a patógenos que necesitemos destruir.
2. Si en nuestro organismo hay una molécula que nos está dando problemas, se pueden diseñar anticuerpos que se unan a ella y la bloqueen.
3. También se pueden diseñar anticuerpos que, por su forma de unirse a algunas moléculas, no las bloqueen, sino que las activen, como si al unirse pulsasen un interruptor.
4. Finalmente, podemos unir prácticamente cualquier cosa a la cola de la Y, a la región constante, para que el anticuerpo lleve allá donde queramos cosas como fármacos, isótopos radioactivos para destruir una célula concreta…. En fin, lo que se os ocurra.

Con esto en mente, ya nos podemos poner en marcha con las terapias contra immunecheckpoints y similares.

5.3.1.3 Desactivar los frenos:

En 2003 se publicó por primera vez una terapia en pacientes de melanoma, que consistía en bloquear uno de los checkpoints mediante anticuerpos. El anticuerpo utilizado se llamaba MDX-CTLA4-04, y conseguía devolver el espíritu luchador a los linfocitos T en personas que presentaban un cáncer extendido y habían pasado ya por todo tipo de terapias. Este anticuerpo, que se une al immunecheckpoint CTLA-4 y lo bloquea, marcó un antes y un después en el tratamiento del cáncer. Posteriormente se ha conseguido otros mejores (Como el MDX-CTLA4-10, también llamado ipilimumab, y otros muchos), pero la publicación de este primer trabajo abrió un mundo de posibilidades.

Hagamos un brevísimo repaso sobre CTLA4. Recordemos (Tema 3), que en la superficie de los linfocitos T en reposo no encontramos esta molécula. Sólo a medida que se activan y van entrando en acción, CTLA4 va apareciendo en su superficie y actúa como la voz de la conciencia del linfocito, un susurro que le dice “Quizá ya has luchado suficiente, abandona las armas”. En realidad,lo que hace CTLA4 es interferir en la activación del linfocito T cuando se activa por una célula dendrítica: Le roba a CD28 los CD80/86 con los que se activaría, y el linfocito T ya no puede activarse correctamente.

Además, los linfocitos T reguladores también tienen CTLA4 en su superficie. Recordad que estos linfocitos especiales son como los psicólogos o negociadores de nuestras tropas: Cuando hay que detener la batalla, las células reguladoras se acercan a los linfocitos T citotóxicos y cooperadores y les convencen para dejar de luchar. Estos linfocitos usan su CTLA4 para acercarse a las células dendríticas y bloquearles los CD80/86, para que no activen a más linfocitos T. No sólo convencen a los linfocitos de que dejen de luchar, sino que hacen que los espías dejen de presentar informes sobre el enemigo.
En condiciones normales mediante estos mecanismos, se mantiene un control sobre la duración de la activación de los linfocitos T y se impide que luchen durante demasiado tiempo, lo que pondría en peligro a los tejidos de la zona.

Recordemos ahora lo que ocurre cuando algunos tumores empiezan a manipular su entorno y a emitir señales que trastocan toda la estabilidad del tejido que los rodea (Final del capítulo 4). De manera general y muy simplificada, uno de los mecanismos para alterar y confundir a su entorno consiste en hacer creer a las células de su alrededor (y al sistema inmunitario) que en el tejido ha habido un daño y hay que repararlo. Por lo tanto, las tropas luchadoras deben retirarse y dejar paso a los trabajadores. Los macrófagos pasan de su estado luchador M1 a colaborar con los fibroblastos en reconstruir desordenadamente el tejido, en su estado M2. Los linfocitos T, citotóxicos, y las NK se frenan en seco. Y gran algunos linfocitos T cooperadores pueden convertirse en T reguladores, terminando de paralizar a los linfocitos que aún pudiesen mantener algo de espíritu guerrero. Recordad que una parte importante de la función de las células T reguladoras se realiza a través de CTLA4.

Pues bien, experimentos en ratones mostraron a principios del siglo XXI, que el bloqueo de CTLA4 con anticuerpos, revierte en gran parte esta situación mediante dos mecanismos: por un lado devuelve la actividad luchadora a los linfocitos T, y por el otro impide la acción de los linfocitos T reguladores. Sin gran parte de los impedimentos, que hacen que los linfocitos T con capacidad antitumoral dejen de funcionar, estos linfocitos recuperan la capacidad de eliminar las células tumorales. A partir de aquí es el propio sistema inmunitario el que actúa normalmente, rechazando la amenaza.
Pero, esto tiene aún una ventaja más respecto a las terapias convencionales, y es que, como a partir de este momento, nuestro organismo elimina al tumor como cualquier otro patógeno, también desarrolla linfocitos de memoria contra estas células. Si todo va bien, estas células rastrearán y destruirán cualquier célula tumoral derivada de las originales, esté donde esté. Gracias a esto, lo tratamientos contra immunecheckpoints consiguen, en muchos pacientes, respuestas a largo plazo, incluso en personas que estaban en estados muy avanzados de la enfermedad. No es extraño que estos tratamientos hayan levantado tantas expectativas. Por supuesto, como todo lo que tiene que ver con tratamientos contra el cáncer, estos anticuerpos no son la panacea. Como veremos más adelante no funcionan en todos los pacientes y se requiere aún de muchísima investigación. Eso sí, todo apunta a que estamos avanzando por un buen camino.

Pero, como sabemos, CTLA4 no es el único checkpoint que paraliza a los linfocitos T. En condiciones normales, durante una infección las tropas presentes en la zona de la batalla emiten señales (citoquinas) para pedir refuerzos, ayudar a otras células, etc. Estas citoquinas sirven también de advertencia a las células civiles que pueblan el tejido donde está teniendo lugar la batalla. Conscientes del riesgo que corren, empiezan a presentar en su superficie una molécula (PD-L1) que es un salvoconducto que las protege de la furia de los linfocitos T. Estos tienen en su superficie un receptor que interacciona directamente con PD-L1, el llamado PD1. De hecho, cuanto más tiempo llevan luchando, más PD1 tienen. Cuando los linfocitos T con abundante PD1 en la membrana se encuentran con células con PD-L1, se paran en seco para no dañarlas.

No nos puede extrañar, pues, que un mecanismo de protección tan apetitoso y al alcance de cualquier célula sea usado frecuentemente por tumores. Muchas células tumorales presentan en su superficie abundante PD-L1, de manera que cuando los linfocitos T llegan a la zona, armados hasta los dientes para destruirlas, se encuentran con células que les obligan a deponer las armas. No sólo eso, algunas células T cooperadoras que colaboran con las citotóxicas, al entrar en contacto con PD-L1 pueden convertirse en linfocitos T reguladores, que complican aún más la situación.

El conocimiento de estos conceptos es relativamente reciente, de principios del siglo XXI, pero una vez se identificó este mecanismo el siguiente paso fue evidente: Bloquear la interacción entre PD-L1 y PD1 mediante anticuerpos, para evitar que los linfocitos T que llegan a la batalla, queden inactivados al entrar en contacto con el tumor. De igual manera, los cooperadores dejan de transformarse en linfocitos T reguladores y colaboran enla correcta eliminación del enemigo. A partir de aquí, una respuesta antitumoral normal.
Los anticuerpos contra PD1 más utilizados son pembrolizumab (aprobado por la FDA para tratamiento de melanoma en 2014) y nivolumab (aprobado dos meses después), aunque hay varios más en desarrollo activo. Inicialmente las indicaciones fueron solamente para melanoma, pero con el tiempo han sido aprobados también en carcinoma de pulmón no microcítico), carcinoma de riñón linfoma de Hodgkin (2016), carcinoma de cabeza y cuello, cáncer gástrico, colorectal … La interacción puede ser rota también utilizando anticuerpos contra PD-L1: Atezolizumab fue aprobado para el tratamiento de carcinoma urotelial y cáncer de pulmón no microcítico. El avelumab para carcinoma de Merckel y carcinoma urotelial y durvalumab en cáncer de pulmón no microcítico

Como los anticuerpos contra CTLA-4 y PD-1 actúan sobre interruptores diferentes, también se están utilizando combinaciones de estos tratamientos, para potenciar al máximo la reactivación de los linfocitos T. De hecho, la combinación de nivolumab y pembrolizumab se aprobó en 2017 para tratar el melanoma avanzado, por su mayor efectividad que cualquiera de los dos anticuerpos por separado. Será interesante ver cómo evolucionan en el futuro las combinaciones de anticuerpos contra immunecheckpoints.
El éxito de estos tratamientos ha desencadenado una auténtica fiebre del oro, una furia investigadora en busca de nuevos immunecheckpoints a los que inhibir,mejorando así los tratamientos actuales o discerniendo nuevas vías para reactivar la respuesta inmunitaria contra el tumor. Durante los últimos años se han identificado varias nuevas moléculas que actúan de manera parecida a CTLA-4 y PD-1. Un ejemplo de esto es el receptor LAG-3, presente en linfocitos T activados y que, cuando se estimula, al igual que PD-1, induce una parada del ansia luchadora de estos linfocitos. En modelos de ratón la combinación de anticuerpos contra LAG-3 y PD-1 produce un rechazo de los tumores tremendamente eficiente.

Estos resultados prometedores han hecho que hoy por hoy haya varios ensayos clínicos en humanos con anticuerpos contra LAG-3. Pero esto es sólo un porque se está desarrollando toda una serie de moléculas, como TIM-3, VISTA, TIGIT y otras, que parecen participar en el control y paralización del sistema inmunitario, especialmente de los linfocitos T y NKs. Hay muchas esperanzas puestas en el desarrollo de anticuerpos contra estas moléculas para utilizarlos como terapias, ya sea como tratamiento único o combinado con otros anticuerpos contra CTLA4 o PD1.
De todas maneras, este campo está tan sumamente activo que las revisiones sobre este tema quedan obsoletas en cuestión de pocos meses. Habrá que permanecer atentos al explosivo desarrollo de estas terapias.

5.3.1.4. Además de quitar los frenos, pisar el acelerador:

Durante los últimos años han aparecido gran número de publicaciones y ensayos clínicos orientados a dar una vuelta de tuerca a las terapias contra los immunecheckpoints. Teníamos una maquinaria que estaba con el freno puesto. Ahora que estamos aprendiendo a quitar estos frenos, ¿qué pasa si además aceleramos al máximo?
Hemos hablado hasta ahora de una serie de moléculas que en condiciones normales se encargan de evitar que los linfocitos y el resto de células permanezcan activas en exceso. Pero en el sistema inmunitario todo yin tiene un yang: Para garantizar que la respuesta inmunitaria contra las amenazas no se detiene antes de tiempo, existen otras moléculas que mantienen activos a los linfocitos y a las NKs durante el tiempo suficiente. Estas moléculas se llaman receptores coestimuladores. Funcionan como si fueran arengas militares, cánticos, carteles de publicidad bélica: mantienen alto el espíritu luchador. Algunos ejemplos de estos receptores son 41BB (también aparece en artículos científicos bajo el nombre de CD137) o OX40, aunque existen bastantes más.
Como siempre, vemos que, en la inmunidad, todo es una cuestión de equilibrios. Si prevalecen las señales inhibidoras o reguladoras (como los checkpoints) las tropas se bloquearán, sin embargo,si prevalecen las señales activadoras, las tropas seguirán luchando.

Por lo tanto, la idea de estimular estos receptores parece muy atractiva, y, de hecho, ha demostrado ser muy útil. Hemos comentado que existen anticuerpos que no sólo no bloquean, sino que pueden estimular un receptor, así que ¿qué ocurre si los usamos con los receptores coestimuladores?
Los resultados en laboratorio hasta ahora han resultado muy prometedores. De hecho, en experimentos con ratones, algunos anticuerpos contra 41BB han conseguido activar respuestas inmunitarias incluso contra tumores que normalmente no son ni siquiera detectados por los linfocitos T. Y esto es muy importante, porque algunas terapias, como los anticuerpos contra immunecheckpoints, necesitan que las tropas ya se hayan movilizado previamente contra el tumor, aunque luego se paralicen. Por esta razón la combinación de anticuerpos contra immunecheckpoints y receptores coestimuladores puede darnos gratas sorpresas en el futuro. Hoy por hoy estos anticuerpos se están probando en ensayos clínicos con pacientes, por lo tanto, en poco tiempo podremos comprobar su verdadero potencial.

5.3.2. Terapias Celulares: Pidiendo Refuerzos.

Cuando un ejército se encuentra en una situación de desventaja frente a un enemigo, una de las maneras más obvias para recuperar la iniciativa consiste en solicitar refuerzos. Desde el momento en el que se estableció de manera más o menos clara que el sistema inmunitario cuenta con tropas especializadas para destruir los tumores, esta idea de los refuerzos ha rondado la mente de los investigadores.
Ya a finales de los años 60 y principios de los 70, algunos experimentos con ratones habían mostrado algo muy llamativo: Si se extraían células del sistema inmunitario de ratones con tumores y se introducían en ratones sanos, estos animales eran capaces de rechazar células de esos tumores. Estos experimentos indicaban dos cosas: Que efectivamente hay células que pueden atacar a los tumores, y en segundo lugar, que podría ser posible utilizar la inyección de estas células como terapia contra el cáncer. Estas observaciones lanzaron los primeros experimentos de trasplante de células del sistema inmunitario durante la década de los 70. Por lo tanto, el concepto de refuerzo con células como inmunoterapia tiene más de 50 años. Pero por diversas razones que veremos, no ha acabado de eclosionar hasta fechas muy recientes.

El problema siempre ha radicado (y en cierto modo sigue vigente) en decidir qué células deben constituir estos refuerzos. Cuando entre los años 70 y 80 se realizaron los primeros intentos serios de trasplante de células del sistema inmunitario aún no se conocía la complejidad de la respuesta antitumoral, pero sin embargo sí se era consciente de la importancia de los linfocitos T. De hecho, ya se podían mantener e incluso activar en cultivo, así que una de las primeras aproximaciones de las terapias celulares consistió en extraer linfocitos T de los pacientes de cáncer, activarlos y multiplicarlos en cultivo, y volver a introducirlos en el paciente. La idea era que, entre todos los millones de linfocitos extraídos del paciente, alguno de ellos tuviera un receptor que reconociese el tumor de este paciente. Por lo tanto, al multiplicar y activar a todos estos linfocitos, podría esperarse que un grupo de ellos funcionasen como refuerzos, y pudieran organizar una respuesta inmunológica efectiva contra el tumor. Otra opción consistía en realizar tratamientos similares, pero en lugar de utilizar linfocitos del paciente, utilizar células de un donante compatible. En las dos aproximaciones se confía en que, por pura probabilidad, algún linfocito trasplantado reconozca las células tumorales del paciente. Para aumentar las posibilidades de encontrar un linfocito T de estas características también se recurrió a extraer, activar y multiplicar células extraídas directamente del tumor del paciente.
Como muchos de los pasos tentativos en la inmunoterapia, los resultados obtenidos en los ensayos clínicos de este tipo de terapia, fueron desiguales a lo largo de la historia, y su éxito relativamente limitado. El principal problema de estas terapias es que dependen de que entre los linfocitos T que se extraen al paciente o al donante, exista una población de linfocitos T que pueda identificar al tumor y destruirlo. Esta es una variable muy difícil de controlar, puesto que depende en gran parte del azar. Afortunadamente, graciasa la ingeniería genética, recientemente se ha podido superar este obstáculo. Pero, de esto hablaremos un poco más adelante. Ahora veremos otros tipos de terapia celular.

Si encontrar tropas de élite especializadas contra el tumor (como los linfocitos T) es un problema serio, quizá una opción sea suministrar al paciente refuerzos con tropas no tan especializadas. Las células Natural Killer podrían ser entonces una opción a tener en cuenta.

Efectivamente, como hemos explicado en todos los capítulos del curso, las células NK tienen la capacidad de identificar una enorme variedad de células dañadas, ya sea por infecciones virales o por haber adquirido características tumorales. Su potencial las ha convertido en protagonistas de diversas terapias basadas en extraer células NK de donantes compatibles con el paciente, expandirlas y activarlas con citoquinas, y trasplantarlas al paciente. Estos tratamientos pueden ser muy efectivos en algunos casos, y no sólo contra el tumor principal o primario: al patrullar por la sangre y muchos tejidos, las Natural Killer pueden llegar a controlar metástasis incluso en sus fases más iniciales. La primera vez que se realizó este tipo de trasplante fue en 2005, y se utilizan aún hoy en la clínica: Sutrasplantees bastante seguro, el paciente receptor no suele rechazar las células infundidas, y ha mostrado suefectividad en ensayos clínicos dirigidos a pacientes de varios tipos de tumores hematológicos y tumores sólidos. También han mostrado funcionar muy bien en niños con leucemias con recaídas, o que no responden a otros tratamientos. Aun así, todavía existe un amplio margen de mejora para estas terapias, al menos cuando se administran como tratamiento único.
La limitación principal de utilizar NKs trasplantadas es la misma que la de utilizar linfocitos T. Pueden resultar muy eficientes, pero es complicado que todas las tropas que trasplantamos ataquen al tumor. ¿Cómo aumentar esa eficiencia? ¿Cómo dirigir a las células T o a las NK hacia las células tumorales? De hecho, yendo un poco más allá, si lo pensamos pueden darse otros problemas. ¿Cómo podemos asegurarnos de que cuando las células trasplantadas encuentren a las tumorales realmente las eliminan? ¿Qué ocurre si no tenemos un donante adecuado? La solución, como hemos dicho antes, nos la ha aportado las maravillas de la ingeniería genética.
La ingeniería genética consiste en introducir material genético de nuestra elección en una célula, y que ésta lo utilice como si fuese propio. A principios de la década de 1990 se consiguió por primera vez introducir genes externos en linfocitos T, lo que abrió un amplio mundo de posibilidades: De pronto existía la opción de tomar células del sistema inmunitario e introducirles receptores, moléculas para transmitir señales, y genes de todo tipo. Por primera vez, existía la opción (remota aún) de tomar linfocitos T y mejorarlos para luchar contra los tumores de manera más efectiva. ¿Cómo?

Recordemos que los linfocitos T identifican a su objetivo a través de su receptor o TCR y que cada linfocito T tiene uno único, que se une a un objetivo diferente al resto de las otras células. Gracias a la ingeniería genética se puede tomar linfocitos T de un donante e introducirles un TCR de nuestra elección. Esto significa que potencialmente podemos hacer que ataquen lo que nosotros deseemos.
Claro, que esto no es tan sencillo. Para que un linfocito T ataque a una célula tumoral se necesita que esta célula muestre en su superficie el antígeno que reconoce ese linfocito. (Ver recuadro) Pero, además, lo tiene que presentar montado en una molécula de MHC. Si hacemos memoria, el MHC es como la documentación que recoge y muestra todas las proteínas que hay en el interior de una célula.

Muchas células tumorales pueden ocultar estas moléculas de MHC, lo que vuelve ineficaces a los linfocitos T, incluso a aquellas capaces de matar a esas células. Es como estar buscando un asesino, encontrarte con él, y no poder detenerle por no estar seguro de si es él o no, porque no tiene la documentación encima. Así que introducir simplemente un TCR no es la solución perfecta. Pero ¿Y si introdujéramos un receptor que es capaz de detectar y unirse a la diana que nosotros queramos, pero no necesite que haya MHC de por medio? Esto simplificaría mucho las cosas.
Esta idea inspiró la posibilidad de fusionar dos elementos:

1. Un fragmento de anticuerpo, diseñado para unirse a una proteína que sepamos que se encuentra presente en la superficie de un tumor
2. La parte del receptor TCR que envía señales al interior de la célula y hace que el linfocito se active, se multiplique y elimine a su objetivo.

El resultado de esto es una quimera, una fusión, un nuevo receptor T que no dependa de que una célula tumoral tenga moléculas de MHC en la membrana. De ahí que, este receptor, se haya dado en llamar ChimericAntigen Receptor, o CAR. Actúa literalmente como un detector que lleva a los linfocitos T directamente a donde nosotros deseamos, para quese una con fuerza a su objetivo y lo elimine eficientemente. Además, podemos introducir en el paciente tantos como sean necesarios, porque los podemos producir a voluntad. ¿Qué puede fallar esta vez?
Los primeros CAR se diseñaron en la década de los 90; sin embargo, pronto se observó una limitación que no se había tenido en cuenta inicialmente. Una vez más.
Volvamos al recuadro de la activación de los linfocitos T: Se requieren 2 señales para que un linfocito T se active correctamente y se mantenga activo, la señal del TCR y la que también se estimule CD28, que hace que el linfocito siga activo y produciendo su dosis de Interleuquina 2. En el capítulo 3 explicamos que esta citoquina es como el café que mantiene despierto y activo al linfocito, y sin ella se detiene y paraliza. Los primeros CAR sólo eran capaces de emitir la primera de las señales, no la de CD28, así que no son del todo eficientes ni eficaces. Una solución temporal a este problema es que, a los pacientes, además del CAR, se les inyecte IL2. Pero esta solución es cara, logísticamente complicada y, además, puede tener efectos secundarios.
Afortunadamente, desde los inicios del siglo XXI algunos investigadoresempezaron a darle una vuelta de tuerca a la quimera: A la parte del CAR que se encuentra en el interior de la célula se le podría añadir un fragmento de moléculas como CD28, o similares (como 4-1BB, que hemos mencionado antes). Concretamente, la que emite las señales para que el linfocito T produzca la Interleuquina 2. Esta vez sí, ¡Se había dado en el clavo! Gracias a este diseño de CAR (la llamada 2ª generación), los linfocitos cuentan con un detector que:

1. Reconoce y se une a las moléculas tumorales que decidamos.
2. No necesita que esas moléculas se presenten sobre MHC.
3. Cuando encuentra a su objetivo, es capaz de hacer que el linfocito T produzca espontáneamente IL2 y pueda seguir activo.

Este diseño finalmente dio sus frutos, y ha conseguido éxitos sin precedentes en la lucha contra determinados tipos de tumor, especialmente leucemias. Sin embargo, aún queda un problema fundamental que resolver: Ya tenemos CARs que podemos dirigir contra las moléculas tumorales que nosotros queramos. Pero… ¿Qué moléculas tumorales escogemos?

No es fácil responder a esta pregunta. Necesitamos encontrar moléculas que sean características de los tumores (y aparezcan en la superficie de ellos) para poder diseñar CARs eficaces,o, al menos, que sean mucho más abundantes en células tumorales que en células sanas. Pongamos el ejemplo de que creamos un CAR contra una molécula muy frecuente en determinado tumor, pero que también es común en células del pulmón; eliminaremos las células tumorales, sí, pero también las propias.
Los mayores éxitos de los modelos CAR se han producido en el tratamiento de ciertas leucemias. Muchos de estos tipos de cáncer se originan en los precursores de los linfocitos B, unas células que, desde su desarrollo más temprano, presentan en su superficie una molécula llamada CD19. Es una molécula, que prácticamente les sirve de placa identificativa,indica que forman parte del orgulloso linaje de los linfocitos B (Ver tema 1 y tema 2). Por esta razón, muchas leucemias, en las que están implicados los linfocitos B (leucemias linfoblásticas agudas (ALL), Leucemias Linfocíticas Crónicas (CLL) o Linfomas de Linfocitos B) , tienen en su superficie CD19. Lo bueno del asunto, es que, en todo el organismo, sólo las células de linaje B presentan esta molécula en su superficie. Un CAR contra CD19 sería eficaz en gran cantidad de leucemias, tendría el único efecto colateral de atacar a nuestros linfocitos B. Esto, aunque es un efecto secundario notable, se puede manejar bien médicamente.
Y así ha sido: Los CAR contra CD19 han supuesto una revolución en el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda, con unos porcentajes de mejora de los pacientes nunca vistos hasta ahora.
Otras patologías que implican a los linfocitos B, como las células tumorales del Mieloma Múltiple, tienden a ocultar CD19, a no tenerlo en su superficie,sin embargo, sí que presentan otra molécula que, a modo de galones, las señala como linfocitos B maduros. Esta molécula se llama BCMA. Los CAR-T contra BCMA también están funcionando muy bien, especialmente en pacientes que no responden bien a las terapias convencionales.

Eso sí, cuando queremos tratar tumores sólidos, no derivados de células sanguíneas, la cosa se complica un tanto. Nos estamos refiriendo por ejemplo a cáncer de pulmón, de mama, de páncreas, melanoma… Lamentablemente aún no se ha encontrado ninguna molécula que tenga las características ideales que presenta CD19 o BCMA. Se está investigando activamente para encontrar dianas ideales para los CAR, aunque hoy en día aún no hay ningún CAR de estas características en la clínica. Además, los tumores sólidos pueden presentar otro problema para los CAR. Como sabemos, muchos tumores liberan señales que paralizan a los linfocitos T, y esto incluye, por supuesto, a los CAR. Otra limitación de los CAR es que pueden provocar efectos secundarios notables. Por ejemplo, los CAR contra CD19 pueden dejarnos sin linfocitos B. También, al producir una respuesta inmunitaria tan potente contra el tumor, pueden liberar tantas señales citoquinas que pueden llegar a poner en riesgo la vida del paciente (como veremos un poco más adelante). Para prevenir eso, se está trabajando en que las células CAR tengan incluido en su diseño mecanismos de seguridad, que los inactiven al cabo de un cierto tiempo o restrinjan su función y no pongan en peligro l paciente.
En resumen, las terapias CAR están suponiendo una gran revolución, con resultados clínicos nunca vistos hasta ahora, pero estamos todavía muy lejos de poder extraer el máximo partido a estas células modificadas.

5.3.3. Vacunas terapéuticas.

Vamos a hablar ahora de una de las aproximaciones de la inmunoterapia que más altibajos ha ido teniendo desde su advenimiento: La vacunación.
Todos estamos familiarizados con el concepto de vacunación, incluso alguien que no tenga ninguna base en biología o en ciencias nos dirá que son algo que protege contra las infecciones. Como hemos comentado en otros temas (especialmente en el tema 2), la vacunación consiste en aplicar a un individuo un patógeno atenuado, un fragmento o algo similar a lo que causa la enfermedad, para que desarrolle una respuesta inmunológica y células de memoria derivadas de ésta. En el momento que el individuo se expone al patógeno real, es capaz de rechazarlo gracias a su memoria inmunológica.
No nos vamos a extender, pero la historia de las vacunas es larga, curiosa, y siempre ha girado alrededor de las epidemias de viruela. Es posible que las primeras inmunizaciones protectoras se remonten a la China de la dinastía Qing en el siglo III a.C, pero lo que es seguro es que los turcos del siglo XVIII ya colocaban fragmentos de costras de infectados por viruela bajo la piel de individuos sanos para protegerlos (en un proceso denominado variolación). Sin embargo, fue Edward Jenner el que en 1796 aplicó y demostró la efectividad de las primeras vacunas auténticas, en lo que probablemente sea uno de los avances más relevantes de la medicina.

A medida que la biología y la medicina avanzaban, pioneros como Pasteur en 1844 fueron demostrando que los responsables de las enfermedades eran los patógenos, y que su debilitamiento podía generar vacunas efectivas. El siglo XX fue extremadamente prolífico, con la aparición de una enorme cantidad de vacunas y la erradicación de enfermedades como la viruela y la poliomielitisLuego, el advenimiento de la ingeniería genética permitió generar vacunas a base de moléculas creadas artificialmente y no a partir de patógenos reales.
Es normal que con tantos éxitos en el campo de la prevención de las enfermedades, y armados con las fabulosas herramientas que proporciona la ingeniería genética, los científicos se mostraran bastante optimistas a la hora de plantear estrategias de vacunación incluso para tratar el cáncer. Especialmente tras demostrarse entre los 80 y los 90 que las células tumorales pueden presentar características que las diferencian de las células sanas.Si esto es así, organizar una respuesta inmunológica contra ellas debería ser posible.
Pero, la realidad ha resultado ser mucho más complicada de lo que se preveía, y actualmente el avance de este tipo de tratamientos está siendo más lento de lo que se había pensado al principio.
Cuando hablamos de vacunas contra el cáncer, generalmente hablamos de vacunas terapéuticas. Esto significa que no son vacunas para prevenirlo, sino para tratarlo. Es cierto que existen vacunas que protegen contra virus que pueden llevar a aparición de lesiones tumorales, como el papilomavirus o el virus de la hepatitis B. Pero no son este tipo de vacunas de las que vamos a hablar, nos vamos a centrar en tratamientos de vacunación cuyo objetivo es movilizar a los linfocitos T contra las células tumorales de ese paciente.
El objetivo de la vacunación terapéutica consiste en proporcionar antígenos tumorales (ver tema 2 y 4) a las células dendríticas del paciente, para que se estimulen, se dirijan a los ganglios linfáticos, activen a los linfocitos T citotóxicos, y estos destruyan a las células del tumor.

Esto plantea de entrada varios problemas. El primero, es el mismo que nos plantea el diseño de CAR: ¿Contra qué vacunamos? Es difícil encontrar moléculas (mutaciones, o alteraciones) que estén solamente presentes en las células tumorales y no en las células sanas. Pero esto es sólo una complicación.
La segunda es más truculenta, y es ¿qué método de vacunación seguimos? ¿Inoculamos fragmentos de una proteína que sabemos que se encuentra en el tumor? ¿Con la proteína completa? ¿Intentamos inocular con varios antígenos tumorales a la vez usando mezclas de líneas celulares tumorales? ¿O incluso extractos de tumor del paciente? Al fin y al cabo, todos estos sistemas pondrían en manos de las células dendríticas antígenos tumorales para que activen a los linfocitos T. De hecho, se han puesto en marcha muchos ensayos clínicos basados en todas las estrategias anteriores.
Los intentos de vacunar con fragmentos de proteínas de tumores nunca llegaron a funcionar muy bien. Al ser tan pequeños, el organismo los elimina y nunca llegan a activar correctamente a las células dendríticas.
Cuando se han utilizado proteínas completas los resultados han sido bastante mejores. Un ejemplo prototípico fue utilizar para vacunar la proteína MAGE-A3. Normalmente esta proteína sólo encuentra en los testículos, sin embargo, puede aparecer en diferentes tipos de cáncer. Si vacunamos con esta proteína, las células dendríticas activarán linfocitos T que atacarán a las células tumorales que presenten MAGE-A3 en su superficie. No nos tenemos que preocupar por los testículos porque son tejidos inmunoprivilegiados, donde no pueden entrar las tropas, así que no serán destruidos colateralmente.
Los tratamientos basados en MAGE-A3 fueron bastante prometedores inicialmente, aunque no acabaron de mostrar mayor eficacia que los tratamientos convencionales cuando llegaron a los ensayos clínicos de Fase III (la fase previa a la aprobación del tratamiento).
Como hemos dicho, otra opción es tomar células tumorales del paciente para vacunar, una interesante estrategia que se siguió con la terapia GVAX. Consiste en extraer células tumorales del paciente y procesarlas de la siguiente manera antes de inocularlas de nuevo en el paciente:
1) Mediante la ingeniería genética, hacer que liberen una señal que atraiga y active a las células dendríticas, la citoquina GMCSF (GranulocyteMacrophageColonyStimulating Factor). De esta manera, cuando se vuelvan a inocular las células tumorales en el organismo, las células dendríticas que estén en la zona se estimularán y viajarán a los ganglios para activa a los linfocitos T.
2) Aplicarles radiación para destruir el ADN de estas células yque no se multipliquen al volverlas a introducir en el paciente.

La ventaja que tiene esta estrategia es que vacunamos con células completas, con gran cantidad de antígenos diferentes. Probablemente algunos de ellos sean efectivos para que las células dendríticas los recojan y activen a los linfocitos T de manera eficiente. Lamentablemente, y pese a las grandes expectativas levantadas, tampoco acabó de mostrar una gran efectividad en los ensayos clínicos de Fase III.
La última alternativa es asegurarnos de que las células dendríticas están bien cargadas de antígeno para poder activar bien a los linfocitos T. Este tipo de vacunación consiste en vacunar directamente con células dendríticas del paciente. El procedimiento consiste en extraerlas, exponerlas a proteínas del tumor,para que una vez vueltas a inocular en el paciente, las transporten y muestren a los linfocitos T. También se pueden activar con GMCSF, como en el caso del GVAX.

Esta última alternativa fue la que se utilizó para generar la primera vacuna terapéutica contra el cáncer aprobada por la FDA en 2010, la llamada Sipuleucel-T. Se utiliza en los cánceres de próstata que no responden a tratamientos convencionales, y puede prolongar en 4 meses la esperanza de vida de los pacientes.
Se sigue investigando activamente en este tipo de tratamientos, pero, en esta época de auge de la inmunoterapia, parece que otras terapias como los inhibidores de checkpoints o las terapias CAR están avanzando a mayor velocidad. Y es que, a diferencia de estos tratamientos, la vacunación terapéutica aún no ha conseguido curar realmente a pacientes. Se trata de un caso llamativo, porque las estrategias de vacunación que hemos comentado, funcionan de manera excelente en el laboratorio, en modelos animales. Pero al llegar a los tratamientos humanos nunca han acabado de dar los resultados esperados.

Parte de la raíz del problema quizá sea que es complicado reproducir las complejidades de los cánceres de la población humana en modelos de laboratorio. Aunque los avances en los modelos animales durante los últimos años han sido increíbles, todavía es difícil simular la complejidad de la sociedad humana: La heterogeneidad no sólo entre los tumores de cada individuo, sino entre los propios pacientes y sus entornos, su ambiente, la variabilidad de la microbiota del sistema digestivo de los pacientes (que tiene importancia crítica en la respuesta inmunológica), o las diferentes eficiencias de cada individuo a la hora de eliminar los tumores. Por lo tanto,es probable que el avance de las vacunas terapéuticas vaya ligado al de nuevos modelos animales de laboratorio que simulen de manera más realista la incidencia del cáncer en una sociedad.
Otro problema es que aunque la vacunación sea efectiva y genere una respuesta inmunitaria contra el tumor, si éste es capaz de frenar la respuesta inmunitaria a través de la manipulación de su entorno, la vacuna tampoco funcionará. Es posible que, para que la vacunación terapéutica funcione, necesite ser combinada con terapias que bloqueen los immunecheckpoints.
Aun así, como hemos visto a lo largo de la historia, nunca hay que dar abandonar una línea de investigación. Puede sorprendernos en cualquier momento.

5.3.4. Terapias con Citoquinas

Hemos visto diferentes estrategias para reagrupar nuestras tropas, estimularlas, y ponerlas de nuevo en marcha contra el enemigo: Eliminar las trabas que impiden a nuestras tropas luchar, pedir refuerzos de diferentes tipos… pero nos falta algo básico: una de las razones fundamentales de que la situación sea caótica y requiera un tratamiento especial es que el tumor emite señales, como factores de crecimiento, citoquinas, etc. que confunden sin remedio a su entorno. Por lo tanto, si las células tumorales están emitiendo señales que interfieren con las tropas que luchan contra ellas, los linfocitos T y las NKs, ¿por qué no emitir señales contrarias como terapia? En esto se basan los tratamientos con citoquinas.

Esta idea, como las anteriores, no es de anteayer. De hecho, tan pronto como en los 80 se descubrió la Interleuquina 2 o IL2, (ver capítulo 2 y 3), que era necesaria para la función de los linfocitos y que los mantenía activos, ya se iniciaron los primeros tratamientos en pacientes con esta citoquina. Aunque ya por esa época se comprobó que su uso no iba a ser nada sencillo.
Uno de los problemas principales del tratamiento con IL2 es que al inyectarla en el paciente se diluye mucho en el torrente sanguíneo y además no dura mucho. Se necesita inyectar grandes dosis en el paciente para conseguir un buen efecto y que llegue en suficientes cantidades a los linfocitos T. El advenimiento, por aquella época, de las técnicas biotecnológicas modernas contribuyó a que se pudieran generar de manera sencilla enormes cantidades, lo que facilitó que se pudiera tratar a pacientes de cáncer con grandes dosis de IL2. De hecho, mostró ser bastante eficiente y conseguir buenos resultados clínicos en pacientes con melanomas y cáncer de riñón, así que se aprobó para su uso en la clínica a mediados de los años 90. Pero hay algunos problemas más.

El primero de ellos es que dosis tan altas de interleuquina 2 pueden estar asociados a efectos secundarios bastante severos, con daños que pueden ser graves en varios órganos vitales como el hígado, riñón o incluso el corazón. Es cierto que cuando se abandona la terapia, estos efectos secundarios desaparecen, pero hay que tenerlos en cuenta.
En segundo lugar, recordemos que la interleuquina 2 es como el café. En dosis moderadas los linfocitos T se activan mucho y funcionan bien, pero en dosis altas, y muy constantes, los atonta y puede llevarlos a la muerte. Además, todos los linfocitos T la utilizan. Cuando decimos todos, nos referimos también a los linfocitos T reguladores, por supuesto. Es lógico, si lo pensamos bien: La propia señal que activa a las tropas activa paralelamente al personal preparado para frenarlas, de manera que la respuesta inmunitaria no se descontrole. Esto lleva consigo el problema de que, en ocasiones el tratamiento con IL2 no es efectivo porque en seguida las células T reguladoras frenan a las tropas recién activadas.

Para evitar los problemas anteriores se han realizado a lo largo del tiempo varias modificaciones a la terapia con IL2: acoplarla a otros elementos para aumentar su estabilidad, modificarla para intentar que active a los linfocitos T citotóxicos pero no a los reguladores, ni a otros… Aun así, las nuevas terapias han desplazado un poco a la IL2 como agente único: hoy por hoy en general se suele usar combinada con otros tratamientos, o para apoyar a vacunas terapéuticas y terapias celulares.
Algunos años antes de que la Interleuquina 2 hiciera su aparición estelar, ya se habían estado investigando las posibilidades en la lucha contra el cáncer de otros clásicos en el tratamiento con citoquinas: Los interferones, descubiertos en 1957 por Alick Isaacs y Jean Lindenmann y llamados así porque interferían con la replicación del virus de la gripe en células de pollo. Hay diferentes interferones, clasificados en tres categorías (alfa, beta y gamma). Tienen un papel fundamental en el rechazo de infecciones virales y en activar a los macrófagos, linfocitos T citotóxicos y NKs en su lucha contra infecciones y virus. Los de tipo alfa y beta son como señales de auxilio que emiten los tejidos dañados o infectados. Los de tipo gamma los liberan principalmente las NK, células dendríticas y los linfocitos T cooperadores tipo I y citotóxicos, y sobre todo activan a los macrófagos para que fagociten vorazmente, pasen a un estado M1 (ver tema 4) y emitan señales de activación que a su vez mantengan a los linfocitos T citotóxicos y NKs como furiosas máquinas de destruir enemigos.

Fueron muy prometedores como terapia durante los años 70, pero finalmente sus efectos secundarios y su eficiencia por debajo de lo esperado enfriaron bastante los ánimos. Es verdad que uno de ellos, el interferon-alfa-2b fue aprobado en tratamiento de melanoma, aunque sus datos de actividad siempre han sido muy discutidos, ya que su beneficio en términos de supervivencia global no ha quedado nunca del todo claro.
Si hay una citoquina que ha levantado revuelo recientemente, esa es la Interleuquina 15 o IL15. Como su funcionamiento es muy complejo y este capítulo ya es lo bastante largo, no nos vamos a extender. Lo importante es que tiene lo bueno de la IL2, activando a linfocitos T citotóxicos y NKs, pero sin aumentar la actividad de las células T reguladoras. Los primeros resultados con esta citoquina son muy llamativos. Es cierto que también tiene problemas de estabilidad y duración en sangre, pero se están consiguiendo nuevas formulaciones. Además, por ingeniería genética, se están haciendo auténticas virguerías con esta citoquina. Así que permaneced atentos a esta molécula

La retahíla de citoquinas que se están ensayando no acaba aquí ni mucho menos. Hay numerosas interleuquinas que podrían ayudar a activar a los linfocitos T contra las células tumorales, muchas de ellas ya han entrado en ensayos clínicos: IL7, IL9, IL21, IL24, IL29… la lista es larga y el espacio limitado, así que sólo hemos puesto algunos ejemplos relevantes para ilustrar la idea de interferir con las señales del tumor.

5.3.5. Otras terapias basadas en anticuerpos

Cuando en el punto 3.1 hemos hablado de las terapias contra immunecheckpoints o que estimulaban receptores coestimuladores, en realidad sólo hemos visto algunas de las aplicaciones más sencillas que tienen los anticuerpos. Desde hace unos años se está intentando exprimir a fondo el auténtico potencial de estas moléculas en diferentes patologías. Y, por supuesto, en cáncer.
El hecho de que sean moléculas virtualmente teledirigidas, de que en general no provoquen rechazo al basarse en moléculas biológicas y de que, además, sean modulares (ya que sus funciones se dividen en bloques muy bien diferenciados) abre un auténtico mundo de posibilidades a la hora de resolver ciertos problemas terapéuticos.
Por ejemplo, imaginemos un fármaco de quimioterapia muy efectivo contra las células tumorales, pero que puede dañar otras células y tejidos y causar efectos secundarios severos. Si conocemos una proteína o molécula que identifique al tumor, podemos utilizar un anticuerpo contra ella que lleve unido un fármaco, como un misil que contenga la quimioterapia. De esta manera dirigimos el fármaco de manera precisa contra las células tumorales y no dañamos al resto. Además, lo concentramos en la zona donde está el tumor, y evitamos daños en otros puntos del cuerpo.

De una manera similar, podemos unir isótopos radiactivos que emiten radiación: Los unimos a un anticuerpo y los inyectamos en el paciente. El anticuerpo se dirige al tumor y concentra los isótopos en esa zona, con lo que tenemos una radioterapia interna, efectiva, dirigida y que minimiza los daños a otros tejidos. Un misil radiactivo y preciso.
Podemos realizar esto incluso con toxinas. Esta idea ha entrado en ensayos clínicos uniendo anticuerpos contra CD19 (que identifica linfocitos B) y la toxina diftérica. En realidad, las posibilidades terapéuticas que ofrecen los anticuerpos son casi infinitas, incluso se plantea la posibilidad de utilizar utilizarlospara dirigir con precisión algunos agentes de terapia génica.

De todas maneras, hay una serie de modificaciones de anticuerpos que están generando grandes expectativas, y muy fundamentadas a nuestro entender. Hemos dicho antes que los anticuerpos son modulares, y si recordamos lo que dijimos antes, lo que confiere especificidad a un anticuerpo son las regiones variables (V). Cada anticuerpo tiene dos regiones V idénticas que se unen a su diana. Pero ¿qué pasaría si un anticuerpo tuviese dos regiones V diferentes? Esta frankensteiniana idea fue la que llevó a los bioingenieros a crear los primeros anticuerpos biespecíficos. Aunque la idea no es nueva, sino que data de los años 60, la enorme dificultad para sintetizar estas moléculas no ha permitido avanzar mucho en este campo hasta recientemente. ¿Por qué merecen tanto esfuerzo estos anticuerpos especiales?

En primer lugar, podemos activar o bloquear dos receptores o moléculas del tumor (o de la célula que deseemos) de una sola vez, con un mismo anticuerpo, y de una manera mucho más eficiente que utilizando anticuerpos diferentes. Por ejemplo, dos immunecheckpoints, con lo que podríamos incrementar los efectos terapéuticos.
En segundo lugar, podemos ser mucho más finos a la hora de dirigir un fármaco/isótopo/toxina/… contra una célula. Imaginemos que queremos atacar una célula tumoral que presenta las moléculas A y B, pero hay algunas células sanas que presentan A o B por separado. Si utilizamos anticuerpos normales contra A o B dañaremos a las células tumorales y a las sanas. Pero si utilizamos un anticuerpo biespecífico contra A y B, solamente se unirá y dañará a aquellas células que presenten las dos moléculas, es decir, a las células tumorales. Es un ejemplo bastante idealizado, pero sirve para ilustrar la idea.

La tercera razón es la que ha generado más revuelo: podemos construir anticuerpos especiales que hagan de puente entre dos células diferentes. De hecho, podemos diseñar anticuerpos biespecíficos que enganchen a una célula tumoral con una célula citotóxica, como un linfocito T o una célula NK. Es lo que se denominan BiTEs(Bispecific T cellEngagers) o BiKEs(Bispecific Killer cellEngagers) respectivamente. Como veis, a los biólogos nos gusta poner acrónimos ingeniosos a todo. En fin, sigamos…
La brillante idea de los BiTEs consiste en diseñar unos anticuerpos especiales que, por un extremo, se unen a una molécula/receptor del tumor (como CD19, BCMA…) y por el otro se adhieren al receptor de los linfocitos T y lo activan. Cualquier linfocito que esté en las inmediaciones del tumor, se verá atraído hacia las células tumorales y unido, irremisiblemente, a ellas. Y, lo que es más, como el BiTEestimula su receptor, se activará y matará a su adherido enemigo. De hecho, el primer BiTE de la historia aprobado por la FDA está dirigido precisamente contra CD19, y se le dio el visto bueno en 2015 para tratar ciertos tipos de leucemia. La idea con los BiKEs es muy similar, pero en lugar de activar a los linfocitos T activan a las células Natural Killer.

En la actualidad hay un gran entusiasmo por este tema, y la cantidad de diseños de BiTEs, BiKEs (e incluso TriKEs, que son triespecíficos, en lugar de biespecíficos) está creciendo a un ritmo que despeina. Si estos anticuerpos son la próxima revolución en la inmunoterapia, ¡sólo el tiempo lo dirá!

5.3.6. Otras aproximaciones

Como hemos dicho al principio, dentro de lo que conocemos como inmunoterapia, existen multitud de enfoques que abordan la respuesta inmunológica antitumoral desde perspectivas muy diferentes. A lo largo de este capítulo hemos ido viendo infinidad de tratamientos, algunos con mayor efectividad clínica que otros. A pesar del gran número de inmunoterapias existentes, es curioso que una de las más utilizadas hoy en día, sea, precisamente, la que usa el Bacilo de Calmette-Guerin (BCG), desarrollada a mediados del siglo XX y que ha demostrado ser una de las más efectivas.
Rebobinemos: A principios del siglo XX, la tuberculosis campaba a sus anchas por Europa y causaba auténticos estragos. Los esfuerzos por buscar una vacuna que funcionase eran enormes en aquella época. Albert Calmette, bacteriólogo, y Camille Guerin, veterinario, se calzaron sus batas y dedicaron muchos años a este noble fin. Tomaron una cepa patogénica de vacas y la fueron manteniendo en el laboratorio durante años, hasta lograr en 1921 una cepa que no causaba enfermedad. La vacunación inoculando con esta cepa mostró no sólo ser efectiva en el ganado, sino también en humanos. A esta cepa de bacterias no patogénicas se denominó Bacilo de Calmette-Guerin, por razones obvias. ¿Qué demonios tiene que ver esto con el cáncer? Paciencia.

En 1929 Pearl publicó unos estudios que indicaban que la tasa de aparición de tumores en pacientes de tuberculosis era más baja que en pacientes no infectados. Aunque en ese momento estas observaciones cayeron en saco roto, en los años 50 se demostró que ratones infectados con el BCG (la tuberculosis atenuada) eran más resistentes a la aparición de tumores. Todo esto culminó en los años 70, cuando Álvaro Morales mostró en Canadá la enorme efectividad de utilizar el bacilo BCG sobre tumores de vejiga. Desde entonces el BCG se utiliza de manera habitual en los tumores de vejiga que no invaden la capa muscular de este órgano (con un espectacular 70% de efectividad)
Aún hoy en día no se está del todo seguro de la razón de la enorme efectividad de esta terapia. Al parecer, la bacteria podría penetrar en las células tumorales de la vejiga con mayor frecuencia que en las células sanas. Esto favorecería que estas células sean detectadas como una amenaza y a la larga sean destruidas por los linfocitos T. En cualquier caso, en cáncer de vejiga este tratamiento es muy eficaz.

En la búsqueda de nuevos enfoques para destruir las células tumorales, a veces la realidad puede parecer que supera a la ficción. Éste es el caso de las estrategias que se basan en infectar al paciente con virus que se reproducen exclusivamente en células tumorales, y al hacerlo las destruyan. Este tipo de virus se denomina virus oncolíticos.
Por supuesto no estamos hablando de virus que puedan provocar patologías en humanos, se trata de modificarlos mediante ingeniería genética para que sean capaces de destruir células tumorales y dejar en paz a las sanas.

Este tipo de terapias tiene varios beneficios. Por supuesto el primero de ellos es destruir y disminuir el tamaño del tumor, .pero estos tratamientos también favorecen una mejor respuesta inmunológica contra el tumor. La destrucción de células tumorales libera antígenos tumorales que son recogidos por células dendríticas y activan a los linfocitos T. Además, la presencia de virus en la zona, como explicamos en el capítulo 2, indica a las células dendríticas que tienen que poner en marcha una respuesta Tipo I,es decir, de destrucción de células en mal estado, ya sea infectadas o tumorales. Recordad que las células dendríticas tienen en su superficie detectores (PatternRecognitionReceptors o PRRs) que les permiten distinguir entre las diferentes infecciones que entran en el organismo, y organizar la movilización de tropas más adecuada. En resumen, los virus destruyen parte del tumor y paradójicamente ayudan al sistema inmunitario a destruir el resto.

Se está trabajando activamente con diferentes tipos de virus; desde virus que, ya de base, no producen enfermedades en humanos, como el virus de la enfermedad de Newcastle, a modificaciones de virus que sí infectan a humanos: virus de la viruela vacuna (vaccinia), sarampión, herpes… Estad tranquilos, puesto que pese a lo inquietante que pueda parecer, estas terapias han mostrado ser completamente seguras. El mecanismo consiste en extraer a estos virus los genes que provocan la patología o la toxicidad en humanos, y modificar o introducir genes que favorecen que el virus destruya a la célula tumoral o incluso que la haga más visible para los linfocitos T y las células NK. Este es el caso de la terapia T-VEC, que consiste en una modificación extensa del virus del herpes (herpes symplex virus 1), y que ha sido la primera terapia con virus oncolíticos aprobada por la FDA para el tratamiento de melanoma imposible de operar, en 2015.
Por supuesto estas terapias no son, al menos hoy por hoy, la panacea. A veces es difícil conseguir que el virus no sea eliminado por el sistema inmunitario antes de infectar a las células tumorales. Para evitar esto hay que inyectar los virus directamente en el tumor, pero a veces esto no es posible, en ocasiones se encuentra en un lugar de difícil acceso. Además, en cánceres muy avanzados, otras terapias han mostrado mejores tasas de eficacia. Otro problema es que no son aptas para todos los pacientes, los individuos inmunodeprimidos puede que sean incapaces de controlar la infección, además de que no podrán poner en marcha una respuesta inmunológica antitumoral. Además, al tratarse de terapias tan recientes, habrá que estar pendientes del seguimiento a largo plazo de los pacientes que han recibido estos tratamientos. Tendremos que permanecer atentos.

5.3.7. Nuevos compañeros de baile: Combinación con otro tipo de terapias.

Que nadie se lleve las manos a la cabeza o piense que la inmunoterapia va a relegar al cajón de la historia a las terapias que se usan de manera convencional contra el cáncer. De la misma manera que la quimioterapia y la radioterapia se usan de manera combinada en regímenes terapéuticos muy efectivos, la inmunoterapia puede resultar una excelente compañera de estas terapias. Probablemente, el futuro de los tratamientos del cáncer consista en hábiles combinaciones de diferentes tipos de terapia para maximizar los efectos beneficiosos de cada una y reducir al máximo los efectos secundarios.

La razón de que la quimioterapia y la radioterapia puedan funcionar muy bien con las aproximaciones basadas en el sistema inmunitario es que, en sí mismas, pueden facilitar la función de nuestras tropas, especialmente la de las células dendríticas (o los espías infiltrados en nuestros tejidos). Los fármacos quimioterapéuticos o la radiación destruyen a las células tumorales, y parte de su contenido queda expuesto en el tejido. Esto permite que las células dendríticas que recogen muestras de la zona encuentren neoantígenos (ver capítulo 4) y corran a activar a los linfocitos T. Estos linfocitos no podrán hacer gran cosa una vez lleguen al tumor, si éste ha estado manipulando el microambiente para frenar una respuesta inmunitaria (ver capítulo 4) ,pero, si aplicamos, por ejemplo, anticuerpos contra immunecheckpoints o similares, estos linfocitos se reactivarán y eliminarán el tumor con gran eficiencia. De hecho, se ha demostrado que algunos pacientes que no responden a tratamiento con anticuerpos contra immunecheckpoints, pueden empezar a hacerlo después de aplicarles radioterapia.
Las casi infinitas combinaciones que se plantean con otras modalidades de inmunoterapia abren la puerta para investigar nuevas estrategias cada vez más potentes, finas y personalizadas para eliminar los tumores de los pacientes.

5.4. Seamos Cautos: Limitaciones actuales de la Inmunoterapia.

Algo tiene que quedar claro: No existen las panaceas. La inmunoterapia es un concepto muy atractivo y esperanzador y, sin duda, se están consiguiendo grandes resultados, pero hoy por hoy presenta todavía problemas considerables. Es normal, al fin y al cabo, este tipo de enfoque terapéutico se encuentra todavía en pañales. Sólo la investigación exhaustiva y el tiempo permitirán extraer el máximo potencial a la inmunoterapia.

5.4.1. Efectos secundarios de las terapias inmunológicas.

Prácticamente todo lo que tenemos en nuestro organismo tiene un sentido o una función. Habrá quien se pregunte para qué tenemos meñiques en los pies, si son sólo una causa de dolor cuando nos levantamos por las noches. Pero en general todo sirve para algo. Cuando aplicamos una terapia, siempre estamos interfiriendo o modificando un mecanismo que en condiciones normales tiene una función fisiológica. Por lo tanto, siempre debemos esperar un cierto grado de efectos secundarios, por mínimos que sean, cuando tratamos una enfermedad.
La inmunoterapia, por supuesto, no es una excepción. Eso sí, como su mecanismo de acción es radicalmente diferente del de la quimioterapia o la radioterapia, los efectos adversos son muy distintos. En la mayoría de las ocasiones, pueden controlarse médicamente y, normalmente, la posibilidad de eliminar un tumor compensa, pero eso no significa que debamos olvidarlos.
Retrocedamos al capítulo 1. Dedicamos prácticamente 15 páginas a explicar lo difícil que es para un organismo discernir entre lo ajeno y lo propio, lo complicado que es establecer los límites entre “esto lo debo eliminar” y “mejor lo dejo tranquilo”, en resumen, la frontera entre “respuesta inmunitaria” y “tolerancia”. Cuando un tumor manipula a su entorno para que el sistema inmunitario lo deje tranquilo, está creando una situación de tolerancia contra él. En su confusión, nuestras tropas permiten que el tumor siga existiendo. Al aplicar terapias inmunológicas estamos, en muchos casos, manipulando los frenos que tienen las células para controlar su actividad en condiciones normales. Es lo que hacen los anticuerpos contra immunecheckpoints. Por lo tanto, si desbocamos a nuestras células para atacar el tumor, existe el riesgo de que colateralmente ataquen a algo más. Esto puede causar ciertas dermatitis, problemas digestivos, diarreas o síntomas parecidos a los de una gripe, pero en el peor de los casos pueden desencadenar una enfermedad autoinmunitaria. Esto nos lleva al siguiente problema: Muchos pacientes pueden haber tenido antes una enfermedad autoinmunitaria o de hipersensibilidad (lupus, alergias, diabetes…), y este tipo de tratamientos pueden resultar un peligro para ellos.

En algunos pacientes ocurre otro tipo de reacción que puede revestir importancia. La respuesta inmunitaria que desencadenan estos tratamientos en ocasiones es tan explosiva que las tropas empiezan a emitir señales, citoquinas, como unas posesas. No es raro; en algunos casos hay un gran número de tropas movilizadas en el tumor, sólo que están inactivas. Al retirarles los frenos, su actividad puede ser frenética. Esto es lo que causa el Síndrome de Liberación de Citoquinas, que se puede manifestar con fiebres, dolores articulares, cansancio, hipotensión e incluso problemas de funcionamiento de algunos órganos. En los casos más extremos puede llevar a problemas respiratorios o incluso la muerte, así que es importante tener estas reacciones en cuenta.

Finalmente, algunas terapias como los anticuerpos biespecíficos o los CAR se han asociado a ocasionales problemas neurológicos como temblores o ciertas encefalopatías, aunque, en general, pueden controlarse. La razón de estos problemas no está clara, pero se están realizando numerosos estudios para comprender la causa y poder prevenirlo.
En cualquier caso, el control de estos efectos adversos mejorará a medida que profundicemos en el conocimiento de estos nuevos tratamientos. Recordemos que estamos dando nuestros primeros pasos en la inmunoterapia y nos queda mucho por aprender.

5.4.2. ¿Qué pacientes son adecuados para la inmunoterapia?

Llegamos a la principal limitación de la inmunoterapia. Ésta es, ni más ni menos, que a día de hoy no funciona a todo el mundo. ¿Por qué?

No estamos hablando de las evidentes dificultades que muestran de ciertas terapias dirigidas, como los CAR o los anticuerpos biespecíficos, cuyo diseño y utilización requiere que sepamos, de antemano, qué molécula tumoral queremos atacar. Nos referimos a que existe un gran número de pacientes que no responde a terapias como los immunecheckpointinhibitors, trasplante de células como linfocitos T, o vacunas terapéuticas. Actualmente aún nos resulta muy difícil predecir qué pacientes responderán positivamente a estos tratamientos. Gran parte de la investigación actual en inmunoterapia tiene como objetivo buscar métodos de predicción que permitan saber qué pacientes se van a beneficiar de la inmunoterapia. El otro gran reto, que va ligado al anterior, consiste en conseguir que tumores resistentes a inmunoterapia vuelvan a ser sensibles, y poder empujar al sistema inmunitario a rechazarlos.
La razón por la que algunos tumores no mejoran con inmunoterapia está aún envuelta en una cierta nebulosa. El instinto nos dice que para que los anticuerpos contra immunecheckpoints funcionen, en el ambiente del tumor ya debe haber un cierto número de linfocitos T. Son estos los que son adormecidos por el tumor y los reactivamos con los anticuerpos. Algunos autores han propuesto comprobar si hay linfocitos T en la zona del tumor como un posible método predictor de la respuesta a estas terapias. Esto no es un mal indicador de manera más o menos general, sin embargo,funciona siempre. En algunos casos hay tumores que están hasta los topes de linfocitos T y a pesar de eso los anticuerpos no reactivan la respuesta inmunitaria. O más curioso aún, hay ciertos pacientes cuyos tumores no muestran linfocitos y aun así responden bien a anticuerpos contra immunecheckpoints.

La clave del asunto es que si de alguna manera no se activan y movilizan los linfocitos T (ya sea antes o después de la terapia inmunológica) no vamos a poder rechazar al tumor y la inmunoterapia fracasará.
Hay muchos estudios y proyectos de investigación en marcha que intentan arrojar algo de luz al por qué no se da esta movilización. Parece ser que algunas mutaciones en las células tumorales hacen que éstas puedan pasar desapercibidas a las células dendríticas, o, incluso, puedan bloquear su activación y su desplazamiento a los ganglios linfáticos a activar a los linfocitos. También puede afectar que algunas células tumorales no muestren correctamente su MHC, es decir su documentación, y no puedan ser atacadas por los linfocitos T.

También se ha especulado mucho con que la cantidad de mutaciones que tiene una célula tumoral es clave para saber si puede o no ser reconocida por el sistema inmunitario. Uno puede pensar que cuantas más mutaciones tengan una célula, más moléculas aberrantes puede llegar a tener. Es decir, más neoantígenos (ver tema 4). Y cuantos más neoantígenos haya, más posibilidades habrá de encontrar un linfocito T adecuado para destruir ese tumor, ¿no? Pese a lo intuitivo de esta hipótesis, no está nada claro que sea acertada, ya que existen estudios que muestran resultados a favor y en contra de esta idea.
En cualquier caso, no debemos tirarnos de los pelos (al menos, aún no): Todas las terapias tienen sus limitaciones y no existe ninguna terapia en el mundo para la que no haya resistencias. Poco a poco seremos capaces de superar estas limitaciones, a medida que comprendamos mejor y con mayor profundidad cómo funciona la inmunoterapia y qué mecanismos usan las células tumorales para escapar. Sólo si los conocemos, podremos diseñar combinaciones efectivas con otros tratamientos (no necesariamente inmunológicos) que corten las vías de escape del tumor. Pero para llegar a esto aún necesitamos investigar mucho.

5.5. La Inmunoterapia que está por venir.

La concepción del cáncer ha cambiado mucho a lo largo de los siglos, desde castigos divinos a desequilibrios en humores, teorías infecciosas o incluso a desequilibrios emocionales. Algunas de estas concepciones todavía resuenan con fuerza en los círculos de las pseudoterapias. Ha habido innumerables giros en las hipótesis sobre cómo aparecen las células tumorales y cómo debemos tratarlas. Pero una cosa ha sido bastante constante a lo largo del tiempo, y es el hecho de concebir el cáncer como una entidad maligna aislada. Esta idea ha hecho que la mayoría de los tratamientos se centrasen en atacar y destruir las células tumorales de manera directa. Desde hace relativamente poco (menos de 10 años) este paradigma ha cambiado radicalmente, ahora sabemos que el tumor interacciona intensamente con su entorno, con la matriz extracelular, con las células de su alrededor, y con el sistema inmunológico. De hecho, los modifica profundamente. Del mismo modo, el entorno en el que se desarrolla un tumor también determina qué células tumorales pueden prosperar, cómo se desarrolla el tumor, etc. Por lo tanto, los nuevos tratamientos contra el cáncer deben tener en cuenta este tipo de relación. La inmunoterapia es la consecuencia natural de este cambio de concepto, ya que devuelve el poder a las células de nuestro organismo, para que cancelen la influencia inmunosupresora del tumor y puedan rechazarlo. No es el fármaco el que elimina la amenaza, sino nuestro sistema inmunitario. Este nuevo enfoque es muy joven, muy reciente, y no ha hecho sino iniciar su desarrollo. Hay muchos cabos sueltos y se irán atando con el tiempo.

Los principales retos que debe afrontar la inmunoterapia, por ejemplo, los tratamientos que se basan en bloquear los checkpoints, están relacionados sobre todo con las resistencias. Hay muchas preguntas que contestar. ¿Por qué algunos pacientes desarrollan respuestas inmunitarias contra los tumores y otros no? ¿Por qué algunos tumores no responden a la inmunoterapia? ¿Cómo podemos identificar a los pacientes que responderán a estos tratamientos? Afortunadamente la tecnología ha avanzado mucho los últimos años, y las nuevas herramientas permiten secuenciar genomas enteros de células sanas y tumorales en muy poco tiempo y a costes bastante bajos.

Esto nos lleva a que estamos entrando en una época en la que el análisis masivo de datos, (secuencias de proteínas, DNA, RNA, de diferentes células, tejidos, momentos del desarrollo del tumor, etc.) será absolutamente crucial para entender la dinámica de los tumores, de los mecanismos de resistencia a terapias, del establecimiento de metástasis y muchas cosas más. Se está volviendo algo imprescindible que en la práctica clínica haya una colaboración estrecha entre diferentes disciplinas, incluyendo oncólogos, inmunólogos, bioinformáticos, matemáticos, físicos e incluso ingenieros. La cooperación entre diferentes profesionales permitirá diseñar estrategias terapéuticas cada vez más personalizadas y eficaces.
Por otro lado, volviendo a conceptos inmunológicos, uno de los objetivos clave de estas nuevas terapias es conseguir un rechazo duradero del tumor, que impida la aparición de nuevas recidivas o metástasis. Sabemos que esto está relacionado con la generación de células de memoria efectivas (capítulo 3), pero el conocimiento de cómo se generan y mantienen este tipo de células aún es bastante incompleto. Durante los últimos años se han identificado varios tipos nuevos de célula T de memoria, algunas de las cuales pueden ser más eficaces que otras en mantener bajo control a antiguos tumores. Los avances en este campo serán claves, especialmente en el desarrollo de vacunas terapéuticas.
Los próximos años probablemente den también lugar a nuevas e ingeniosas combinaciones de diferentes tratamientos, inmunoterapéuticos o no. Al fin y al cabo, cuando tratamos una amenaza como el cáncer de una sola manera, puede ocurrir que algunas células escapen y resistan. Si atacamos desde diferentes frentes, esto es mucho más difícil. Además, en general las combinaciones de tratamientos suelen requerir menos dosis de cada uno de ellos que cuando se aplican de manera individual, por lo que por lo general los efectos secundarios serán menores (aunque algunas combinaciones pueden multiplicar los efectos secundarios en vez de disminuirlos).

Hemos hablado largamente de las terapias con CAR, y de lo prometedores que son los resultados que están proporcionando. Los nuevos CAR que se están diseñando buscan obtener células más complejas, más seguras y que potencialmente puedan llegar a reconocer tumores sólidos además de leucemias.
La tormenta de ideas que envuelve a estos tratamientos está llevando a diseños de todo tipo. Se están desarrollando por ejemplo CARs partiendo de otros tipos de células, como por ejemplo las Natural Killer. O CARs que una vez dentro del organismo del paciente podamos activar y desactivar a voluntad… o CARs que además de atacar una célula tumoral liberen señales o citoquinas para reclutar a otras células y colaboren en destruir el tumor… ¡Ciertamente, la tecnología CAR ha abierto un enorme campo de posibilidades que todavía está por explorar!
Desde hace poco más de un año se está empezando a levantar la vista de los linfocitos T y cada vez se percibe más la importancia de las células que ponen en marcha la respuesta inmunitaria desde el principio: los macrófagos, granulocitos, dendríticas… ¿Recordáis cuando en el tema 2 hablábamos de los receptores que tienen los macrófagos para discernir si una infección es bacteriana o vírica? ¿Y lo similar que es la respuesta antitumoral de la antivírica? Si somos capaces de manipular y activar selectivamente ciertos receptores (los PRRs, PatternRecognitionReceptors) quizá abramos un nuevo campo dentro de la inmunoterapia. Los primeros estudios sobre este tema están dando unos resultados sorprendentes. Es muy posible que la clave lucha contra las resistencias a la inmunoterapia pase por aprender a manipular a los macrófagos y compañía, además de a los linfocitos T. Estaremos muy atentos.
En fin, al llegar a este punto es conveniente que respiremos profundamente y nos relajemos. En este capítulo hemos hablado de un sinfín de terapias, de hecho, nos hemos dejado un montón en el tintero, así que uno puede quedar comprensiblemente abrumado. La reciente explosión de ideas, de posibles estrategias, de nuevas moléculas y lo que es más, las infinitas combinaciones que ofrecen, puede resultar desbordante. Por lo tanto, es quizá un buen momento para una última reflexión.

La eclosión de la inmunoterapia no es casual. El conocimiento sobre el sistema inmunitario se ha ido desarrollando lenta pero paulatinamente durante los últimos 150 años, se ha ido profundizando y extendiendo, se ha ido abarcando poco a poco su inmensa complejidad. Estudios y experimentos de muchos otros campos de la biología molecular, incluso disciplinas en apariencia no relacionadas como la biología evolutiva, la genética, la microbiología o incluso la física, han contribuido a que la imagen que teníamos de la relación del cáncer con el sistema inmunitario (y el resto del organismo) cambie por completo. Todo esto ha supuesto la aparición de un campo terapéutico esperanzador, la inmunoterapia. Pero si queremos avanzar con paso firme, seguro, sin perdernos por los cerros de Úbeda debemos ser muy conscientes de que estamos donde estamos gracias a la acumulación de conocimiento de la investigación básica a lo largo de muchos años. Si queremos comprender qué terapias funcionarán mejor, por qué fallan ciertas combinaciones, qué pacientes se beneficiarán de qué tratamiento, o, cómo llegar a todos los pacientes, debemos seguir acumulando conocimiento. Por esta razón hemos hablado tantas veces en este capítulo de cómo se ha llegado a los diferentes tratamientos para que no nos olvidemos del camino recorrido y de cómo se consigue el avance científico. La ciencia es muy amplia, enorme, y para avanzar en un campo hay que tener siempre la vista puesta en los demás.
¡Y eso es todo! Esperamos que hayáis aprendido todo lo que se necesita para:

• Levantar una ceja con superioridad cada vez que veáis un anuncio en el que se menciona a “nuestras defensas”.
• Hacerse el listillo en cenas familiares o con amigos contando curiosidades del sistema inmunológico.
• Haceros una herida y al ver el pus pensar que estáis observando una batalla campal y que sois capaces de recordar los nombres de las células que participan.
• Poder usar tecnicismos nuevos y ser muy, muy pedantes.

En el caso de que seáis profesionales de la medicina o investigación, pero no supieseis nada de inmunología, esperamos que esto os sirva para:

• Coger un artículo de inmunoterapia contra el cáncer y que no os sangren los ojos.
• Ir a congresos de inmunología y poder poner algo más que cara de salvapantallas.
• Poder usar tecnicismos nuevos y ser muy, muy pedantes.

Y a los que sí sabían del tema y aun así han llegado hasta aquí, para:

• hacer un repaso de lo que ya sabíais.
• ver dibujos bonicos de células zurrándose.

En cualquier caso, muchas gracias a todos por llegar hasta aquí.

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