Tema 3. La contracción de la respuesta inmunológica:
En el capítulo de hoy notaréis, por fin, un sutil aroma a inmunoterapia, ya que vamos a entrar en procesos que están muy alterados durante el desarrollo de las neoplasias y de los cuales se sirven las células tumorales para crecer a sus anchas. Pero no adelantemos acontecimientos…
En el capítulo anterior asistimos a una batalla a muerte entre patógenos que penetraban en nuestro cuerpo y el sistema inmunológico. Tras allanar el terreno y preparar el campo de batalla, las células del sistema inmunitario innato como los macrófagos, neutrófilos, dendríticas, NK, etc., sin dejar de participar en la lucha, cedían el protagonismo a los linfocitos B y T que con sus armas específicas de cada amenaza conseguían extinguir al enemigo.
En una película de Hollywood éste sería, con toda seguridad, el momento en que un grupo de magullados pero valerosos soldados buscarán un sitio emblemático para izar una bandera y proclamar la victoria. Música épica. Primer plano del protagonista. Títulos de crédito. Apagas la tele y te haces un bocata. Pero cuidado: esto NO es Hollywood. Las dificultades para nuestro sistema inmunitario no han hecho más que empezar y queda mucho por hacer.
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3.1) Un campo de batalla dantesco:
El escenario es este: gran cantidad de células del sistema inmunitario se han congregado en el campo de batalla para eliminar al invasor; granulocitos, macrófagos, células dendríticas, células NK han llegado movilizadas por la llamada de las citoquinas (recordad que son las moléculas que utiliza el sistema inmunitario para transmitirse señales y mensajes). Los soldados de élite en liza, los linfocitos, se cuentan por millones. Las citoquinas vuelan por doquier transmitiendo mensajes. Las moléculas citotóxicas de los granulocitos convierten el terreno en un infierno. 
Las bajas (de soldados, enemigos y numerosos civiles) se acumulan sin parar. Por mucho que el enemigo empiece a desaparecer, el berenjenal que se ha armado en el lugar de la infección no invita a muchas celebraciones.
Así que a medida que las fuerzas enemigas empiezan a menguar hay que empezar a tomar algunas decisiones y actuar rápidamente, porque hay mucho, mucho que hacer antes de encontrar el reposo del guerrero
Por ejemplo, a medida que la invasión empieza a estar bajo control, ya no es tan indispensable que se envíen más y más tropas a combatir, ya que los soldados de élite allí presentes ya pueden manejar la situación. 
Las señales de alarma que transmitían las citoquinas pueden ser sustituidas por señales de retirada. Poco a poco, se puede ir prescindiendo de más tropas, que pueden replegarse o directamente eliminarse. Es importante también templar las ansias de batalla de los soldados incontrolados para que no provoquen daños colaterales indeseados. La zona, arrasada por la intensidad de la batalla, debe ser poco a poco reconstruida para permitir a nuevos civiles repoblar el lugar. Hay que hacer algo con los cadáveres de los numerosos enemigos, civiles y soldados que han caído. Y finalmente, hay que condecorar a los veteranos 
Continuación de 3.1 Un campo de batalla dantesco:
que han sobrevivido a la batalla, ya que con la experiencia adquirida al luchar contra ese enemigo en concreto, nadie mejor que ellos sabrá cómo enfrentarse a él en caso de un nuevo ataque.
Puede parecer que la parte más atractiva del sistema inmunológico tiene lugar cuando se lucha contra el enemigo. Sin embargo, la cantidad de procesos que se ponen en marcha para dar por finalizada toda la campaña militar son innumerables y diversos. Y esto no es sólo interesante por el mero estímulo intelectual de saber cómo nuestro sistema inmunitario frena su respuesta. Cualquier problema en estos procesos puede desencadenar todo tipo de patologías autoinmunes con consecuencias catastróficas. Además es importantísimo conocer estos procesos de manera muy detallada, ya que muchos patógenos y tumores se sirven de ellos para detener a nuestras defensas y campar a sus anchas. 
Por esta razón algunos de los fármacos de inmunoterapia están dirigidos a reactivar al sistema inmune, eliminando los frenos impuestos (en este caso patológicamente) por la respuesta inmunitaria
Hoy, para empezar, hablaremos de lo que ocurre con las células del sistema inmunitario innato cuando la necesidad de luchar empieza a decaer. Luego nos centraremos en lo que ocurre con los linfocitos B y T, y lo haremos de manera bastante más extensa; al fin y al cabo, tener millones de soldados de élite fuera de control puede tener consecuencias funestas. Finalmente veremos las medidas que toma nuestro organismo para evitar que un mismo patógeno pueda desencadenar otra batalla igual en la siguiente aparición.
¡Entremos en materia!
3.2) El contacto diario con la muerte:
Si uno piensa que el trabajo de una célula del sistema inmunitario empieza y acaba cuando hay una infección, y que el resto del tiempo se dedican a patrullar y holgazanear, que hable con un macrófago. En el capítulo anterior los vimos en acción al defendernos de un posible patógeno, pero sus funciones van mucho más allá. En el capítulo 1 ya mencionamos que incluso en condiciones de reposo, según el tejido en el que estén tienen unas funciones especializadas, independientemente de que haya infecciones o no. Por ejemplo, hablamos de los osteoclastos, un tipo especial de macrófago que se haya en el interior de los huesos, que devoran trocitos de hueso para que otras células lo vayan reformando, en un mecanismo fundamental para la adaptación de los huesos a las presiones y esfuerzos que realizamos. Un segundo ejemplo es la microglía, otro tipo especial de macrófago que encontramos en el cerebro, fundamental para eliminar las células muertas e incluso colabora con el desarrollo del cerebro y la optimización de las conexiones neurológicas.
Y es que, por poco glamuroso que parezca, la eliminación de las células muertas es uno de los múltiples trabajos de los macrófagos. Gran cantidad de células mueren a diario, y no sólo tras el caos provocado por una inflamación, como hemos comentado antes. Puede ser por estrés, por daño mecánico (golpes, etc.) o porque una célula haya notado que algo no va bien en su interior y se haya suicidado. ¿Suicidado? Sí, todas las células tienen mecanismos para notar cuando se han producido daños en su ADN y pueden volverse potencialmente peligrosas e incluso tumorales. Si el daño no se puede reparar, las células prefieren morir antes que poner en peligro al cuerpo. Este mecanismo de suicidio celular se llama apoptosis, tal y como hemos comentado en anteriores capítulos. Se trata de un proceso natural y necesario, pero claro, alguien tiene que eliminar los restos de la célula muerta. Este alguien son casi exclusivamente los macrófagos, y es importante que ejecuten este trabajo lo más rápido posible.
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Continuación de 3.2 El contacto diario con la muerte
Un exceso de células muertas en un tejido puede hacer creer al sistema inmunológico que hay una amenaza. Las infecciones por virus, bacterias u hongos pueden destruir un gran número de células, así que una acumulación de células muertas puede indicar erróneamente al sistema inmunitario que hay peligro por infección. Esto puede desencadenar una respuesta inmunitaria sin que haya una amenaza real. Si esto se prolonga en el tiempo puede producir inflamación crónica o incluso enfermedades autoinmunes. Sin ir más lejos, algunos casos de Lupus Eritematoso Sistémico o Artritis Reumatoide pueden tener que ver con una eliminación defectuosa de células.
¿Por qué activan las células muertas al sistema inmunitario? Hemos dicho anteriormente que la cantidad de células muertas, apoptóticas, patógenos muertos, etc. que pueden aparecer durante una infección puede ser enorme. Si los macrófagos no fuesen eficientes sepultureros y limpiadores se acumularían todo tipo de despojos: células muertas y moribundas, fragmentos de proteínas que normalmente se encuentran en el interior de las células y quedan esparcidos cuando mueren, ADN de las células que han muerto, fragmentos de los patógenos, etc. Y ahora nos remitiremos al capítulo 2: Resulta que todos estos elementos son, en condiciones normales, indicadores de que hay un peligro inminente, y activan receptores que tienen los macrófagos y los granulocitos en las membranas, los receptores de PAMPs y DAMPs. Como dijimos en el anterior tema, esto hará que se recluten más macrófagos, granulocitos, células dendríticas, y al final la respuesta inmunitaria se prolongará e incluso cronificará, aún cuando la infección inicial haya desaparecido. La solución ya la hemos dicho: que los macrófagos limpien los restos de la batalla lo antes posible para evitar confusiones.
La manera en la que un macrófago sabe que una célula se encuentra moribunda y apoptótica es gracias a que éstas tienen mecanismos para llamar la atención de los macrófagos cuando están a punto de morir. Se trata de señales que transmiten el mensaje de “encuéntrame” y “cómeme”. Por ejemplo, existe un fosfolípido que sólo aparece en la cara interna de la membrana de las células, la fosfatidilserina; cuando las células inician el proceso de apoptosis, la fosfatidilserina aparece también en la cara externa de la membrana. Esto indica a los macrófagos que esa célula está muriendo y debe ser retirada del terreno.
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Continuación de 3.2 El contacto diario con la muerte:
Una vez han engullido gran cantidad de células y se encuentran bien saciados, los macrófagos abandonan el campo de batalla a través de los vasos linfáticos, dejando el tejido considerablemente más limpio y facilitando las tareas de reconstrucción del terreno.
3.3) Reconstruyendo el tejido:
Por si fuera poca responsabilidad la tarea de dar sepultura a los caídos de la batalla, los macrófagos también son fundamentales en la reparación del tejido donde ha tenido lugar la inflamación. Como recordaréis, las células como los neutrófilos que liberan moléculas letales para los agentes infecciosos, también dañan el tejido circundante. Aquí prevalece la norma del bien común. Mientras se elimine al enemigo, unas cuantas células muertas se consideran bajas asumibles. Una vez destruido el enemigo, eso sí, hay que reconstruir el tejido.
Si recordáis el Tema 2, los macrófagos, tan pronto como fagocitan al enemigo y perciben un peligro, se activan y empiezan a devorar y destruir compulsivamente a los invasores. 
Además de destruir al enemigo digiriéndolo, también liberan algunas sustancias microbicidas, como el Óxido Nítrico (NO) y secretan citoquinas que funcionan como alarma (entre ellas TNFα, Interleuquina 1 y 6). Estas citoquinas a su vez activan a otros macrófagos y movilizan a otras células a la zona. Este estado, en el que el macrófago adopta un carácter luchador y destructivo se suele denominar, de manera genérica, M1, o estado de activación clásica. Esto es así porque durante muchos años se pensó que los macrófagos sólo eran capaces de estar o inactivos o en este estado de lucha salvaje, cuando en realidad los macrófagos son capaces de realizar una enorme cantidad de funciones según las necesidades.
A medida que avanza la infección se empiezan a acumular bajas y el tejido empieza a presentar daños considerables; de hecho muchos de los macrófagos que están eliminando enemigos mueren durante la batalla. En este momento es importante que los macrófagos empiecen a
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Continuación de 3.3 Reconstruyendo el tejido
contener su frenesí luchador e inicien tareas de limpieza y de reparación. Para empezar hace falta restablecer la matriz extracelular, una serie de proteínas que hacen de andamiaje para que las células del tejido se sustenten y puedan crecer. Los macrófagos son capaces de contribuir a formarla secretando algunos de sus elementos, como algunos tipos de colágeno y fibronectina. Los diferentes tipos de colágeno proporcionan consistencia al tejido, y al igual que la fibronectina, es un buen anclaje para las células que vayan poblando el tejido. Además también empiezan a liberar citoquinas que indican a las células de alrededor que es hora de empezar a reparar y de frenar la destrucción. Una de estas citoquinas se llama Transforming Growth Factor Beta o TGFβ, y cuidado con él porque esta citoquina aparecerá en más de un momento en los próximos párrafos y capítulos. El TGFβ es una citoquina que tiene incontables funciones. Entre ellas está la de llamar a las células que reconstruirán el tejido y le darán estructura, los fibroblastos, e indicarles que deben repoblar y reparar la zona.
Este estado de los macrófagos, en el que abandonan su papel luchador y se dedican más a tareas de devolver el tejido a su estado inicial se suele llamar de Activación Alternativa o M2. En realidad, éste es el estado más común de los macrófagos de un tejido cuando no hay una infección. Se dedican más a estar pendientes de tareas de mantenimiento y reparación del tejido.
Esta distinción entre macrófagos M1 y M2 en realidad es un poco artificiosa, puesto que probablemente no se trate de células diferentes, sino que los macrófagos pueden adoptar diferentes estados dependiendo de la situación en la que se encuentre el tejido. Aun así, esta clasificación resulta bastante práctica para poder comprender qué es lo que ocurre durante las infecciones y la inflamación.
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Continuación de 3.3 Reconstruyendo el tejido
Todo esto que hemos estado describiendo es lo que ocurre en durante el curso normal de una infección. En el próximo capítulo veremos cómo los tumores pueden hacer que los macrófagos abandonen sus funciones de combate M1 y se dediquen a tareas de reparación, incluso anormal, del tejido; y veremos cómo esto puede tener consecuencias funestas en la lucha contra el tumor.
3.4) Controlando el frenesí destructivo de los granulocitos:
Si hay unas células que convierten el campo de batalla en un infierno, estos son los granulocitos. Y entre ellos, los más destructivos son los neutrófilos. Es raro encontrar a estas células en un tejido si éste no se haya en situación de peligro, normalmente se dedican a patrullar por la sangre hasta que son llamados desde algún tejido que necesita ayuda. Además, en condiciones normales no suelen durar mucho. Desde que nacen en la médula ósea y salen de ella, a menos que sean llamadas desde un tejido en peligro normalmente no suelen vivir más de 5 días.
Pero como vimos en el tema 2, cuando suenan las alarmas de la infección, cuando los tejidos empiezan a liberar citoquinas que reclaman ayuda contra un enemigo, los granulocitos como los neutrófilos entran en el tejido e inician una encarnizada lucha contra el enemigo. Tanto es así que las sustancias que contienen en sus gránulos, altamente microbicidas y tóxicas, tienen un enorme potencial destructivo en el propio tejido. Es tan importante controlar a estas células que si no se les para los pies a tiempo pueden dar lugar a situaciones de inflamación crónica, como por ejemplo aterosclerosis. ¿Cómo se consigue mantener a estas células bajo control? Es bastante interesante cómo el sistema inmunitario controla la acción de los granulocitos, puesto que lo hace a varios niveles.
Continuación de 3.4 Controlando el frenesí destructivo de los granulocitos:
En primer lugar, en el momento que el enemigo empieza a encontrarse bajo control lo primero que hay que hacer es evitar que acudan más granulocitos al lugar desde la sangre. 
De esta manera, sólo hay que controlar a los que se encuentran en el lugar de la inflamación. A medida que la batalla va avanzando, varios tipos de células empiezan a secretar moléculas que indican a los vasos sanguíneos que no deben dejar entrar más granulocitos desde la sangre. También ocurre que los macrófagos empiezan poco a poco a pasar de un frenesí luchador a funciones de reparación; en este estado ya no emiten tantas señales de alarma y reclutamiento, ya que lo que interesa es construir y no destruir, y esto también limita la afluencia de granulocitos al tejido infectado.
Limitar la entrada de granulocitos está bien, pero hay que hacer algo con los que ya se encuentran en medio de la batalla. La respuesta es tan contundente como sencilla: liquidarlos. Quizá el método puede parecer expeditivo, pero es la manera más rápida de controlar un gran número de células potencialmente peligrosas. 
Hemos dicho antes que los granulocitos duran pocos días en circulación, pero cuando son llamados a un tejido donde se necesita su acción su esperanza de vida se prolonga bastante, para que puedan destruir al enemigo eficientemente. Las citoquinas que hay en el ambiente de la inflamación, cantidades bajas de oxígeno en el tejido, fragmentos de microorganismos y otros factores ponen en marcha en los granulocitos ciertos mecanismos que prolongan su vida. A medida que el enemigo va desapareciendo, las citoquinas de alarma van disminuyendo en el ambiente y el tejido va volviendo a la normalidad, estos factores va desapareciendo, y los granulocitos empiezan a morir, en un final quizá poco digno para unas células que han estado luchando a brazo partido. ¿Pero quiénes somos nosotros para juzgar la moral inmunológica?
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Continuación de 3.4 Controlando el frenesí destructivo de los granulocitos:
En el caso de algunos granulocitos, como los neutrófilos, además de destruir al enemigo mediante secreción de sustancias tóxicas o bactericidas, también fagocitan grandes cantidades de enemigos. Cuando han devorado cierta cantidad entran automáticamente en apoptosis y mueren, así también se controla el número de estas células.
Una vez mueren, los macrófagos recogen los cadáveres de los granulocitos y los retiran del campo de batalla, que poco a poco se va despejando.
3.5) Manteniendo a raya a la élite inmunológica: Los linfocitos.
Pero quizá, de todas las tropas del sistema inmunitario, las que son más importantes de controlar son los linfocitos. Al fin y al cabo son las tropas de élite del cuerpo, los soldados más eficientes, los que decantan gran parte de las batallas contra las infecciones y los tumores. En los anteriores capítulos hemos comentado las muchas molestias que se toma el organismo para evitar que se activen y reaccionen contra elementos de nuestro propio cuerpo. Una vez desencadenada su acción, los mecanismos para pararles los pies son igualmente numerosos y complejos.
Recordad además que los linfocitos T y B cuentan con una característica fundamental que los diferencia del resto de células del Sistema Inmunitario Innato, la capacidad de generar una memoria inmunológica: Células veteranas de guerra que una vez destruído el enemigo son capaces de detectarlo y eliminarlo rápidamente si ocurren nuevas infecciones por el mismo patógeno.
¡Recomendamos encarecidamente echar un ojo al capítulo 2 antes de lanzaros a leer lo que viene a continuación!
De manera general hablaremos de varias cosas que ocurren para recuperar el estado original de los linfocitos:
1) Tienen que dejar de llegar señales de alarma a los nódulos linfáticos y al bazo (los órganos donde residen los linfocitos B y T), para que estos linfocitos dejen de movilizarse y no acudan más al tejido infectado.
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Continuación de 3.5 Manteniendo a raya a la élite inmunológica: Los linfocitos.
2) Los linfocitos que se encuentran en los tejidos infectados, ejerciendo sus papeles como eficientes soldados, deben empezar a controlar su actividad y frenarla. Esto lo pueden hacer por sí mismas o con ayuda de otras células que detendrán su actividad.
3) Hay que eliminar el número masivo de linfocitos que han aparecido durante la infección.
4) Finalmente, deben quedar unos pocos linfocitos con capacidad para recordar al enemigo y reaccionar rápidamente contra él la próxima vez que aparezca en nuestro organismo.
Parece sencillo, ¿no? Pues aunque aparentemente todo suene a perogrullada, existen multitud de dudas acerca de los mecanismos exactos que subyacen en estos procesos, teorías que chocan las unas con las otras y procesos que aún nos resultan muy oscuros. De todas maneras, intentaremos dar una idea general e inteligible de lo que se sabe hoy por hoy.
3.6) Una movilización en masa:
Como recordaréis de los capítulos anteriores, la mayoría de los linfocitos se encuentran concentrados en órganos como los nódulos linfáticos o el bazo, que actúan como cuarteles generales o puestos avanzados. Cuando a esos órganos llega un antígeno de un agente potencialmente peligroso (a través de la sangre y linfa en el caso de los linfocitos B o presentado por las células dendríticas en el caso de los linfocitos T), algunos linfocitos específicos contra ese patógeno se activarán, se diferenciarán y realizarán sus funciones. Pero antes de esto deben multiplicarse de una manera fulgurante. De hecho, pueden llegar a dividirse a la increíble velocidad de una vez cada 6 horas. Esto, al parecer, se encuentra al límite de la velocidad máxima a la que una célula eucariota puede dividirse, ya que el DNA no puede replicarse más rápido.
Esto significa que en 2-3 días podemos reunir un número masivo de linfocitos que acudirán al tejido infectado a destruir al enemigo.
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3.7) Frenando el reclutamiento:
A medida que los agentes infecciosos empiezan a ser eliminados, los macrófagos y otras células con capacidad de fagocitar, como los neutrófilos, irán haciendo desaparecer al enemigo y a sus restos de ese tejido. Los vasos linfáticos, que actúan como tuberías de desagüe y drenaje de los tejidos, arrastrarán con el tiempo una menor cantidad de fragmentos y antígenos del patógeno que ha causado la infección. Como estos vasos desembocan directamente en los nódulos linfáticos donde aguardan los linfocitos T y B, al ir llegando cada vez menos cantidad de antígeno del enemigo, estos linfocitos poco a poco dejan de tener algo que los active.
Recordad que para que un linfocito T se active se requiere que una célula dendrítica le presente antígenos del enemigo. Estos espías del organismo recopilan fragmentos de los potenciales enemigos patrullando los tejidos. Cuando el número de agentes infecciosos decaiga, las células dendríticas irán encontrando paulatinamente menos fragmentos de éste, así que poco a poco dejarán de conseguir activar a los linfocitos T.
También hay que tener en cuenta que el número de linfocitos B y T que reconocen un mismo patógeno es limitado. ¿Qué queremos decir con esto? Cuando un agente infeccioso entra en nuestro cuerpo solo unos pocos linfocitos tendrán un receptor que lo pueda identificar, y estos linfocitos son los que se activarán, multiplicarán, etc. Si pasa el suficiente tiempo, todos los linfocitos capaces de atacar a ese enemigo se habrán activado, multiplicado y estarán ejerciendo sus funciones, por lo que no quedarán nuevos linfocitos que activar.
De todas maneras aunque se limite su multiplicación, seguimos teniendo un montón de linfocitos activados y armados. ¿Cómo detenerlos?
3.8) La conciencia linfoide:
En las próximas líneas vamos a hablar por fin, para el deleite y gozo de los que quieren entender el funcionamiento de la inmunoterapia, de algunas de las moléculas más populares
Continuación de 3.8 La conciencia linfoide:
los últimos años en relación a inmunología y cáncer. Se trata de los que han venido a ser llamados “immune checkpoints”, moléculas como CTLA4 y PD1.
Se trata de unas moléculas que en cuanto los linfocitos se activan, se ponen en marcha para ir frenando progresivamente las ansias guerreras de estas células y volverlas finalmente inofensivas. El equivalente podría ser un soldado que lleva demasiado tiempo luchando en el campo de batalla, se encuentra mentalmente exhausto y sus ansias de batalla se desvanecen. O, por qué no, una conciencia interior que va ganando terreno con cada combate hasta que le elimina totalmente las ganas de luchar.
En cualquier caso, son moléculas que frenarán la proliferación, la actividad e incluso provocarán la muerte de los linfocitos. Así, en animales a los que les falta alguna de estas moléculas se desarrollan con mucha mayor frecuencia patologías autoinmunes, como enfermedades tipo lupus o cardiopatías inflamatorias. Esto quiere decir que si no paramos los pies a los linfocitos a tiempo, incluso después de haber eliminado completamente al enemigo, estas células pueden seguir dañando a nuestros tejidos y perpetuar una respuesta inmunitaria cuando ésta ya no es necesaria. Nos protegen de la furia de nuestro propio sistema inmunológico.
La primera de las moléculas de la que hablaremos se identificó a finales de los 80, poco después de que se determinara que los linfocitos T necesitan varias señales para activarse completamente. Si hacéis memoria, en el capítulo 2 comentamos que los linfocitos T sólo se activan cuando (si no os acordáis, volved a él porque el siguiente concepto es esencial para comprender cómo funcionan los checkpoints):
1) Una célula presentadora, por ejemplo una célula dendrítica, muestra el antígeno adecuado a la célula T correcta a través de una molécula de MHC. El linfocito T reconoce el antígeno gracias a su receptor específico, el Receptor de Células T o TCR.
2) El correceptor de los linfocitos T CD28 contacta con moléculas B7.1/B7.2 (también llamadas CD80/86) de la célula presentadora.
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Continuación de 3.8 La conciencia linfoide:
Sólo estas dos señales consiguen que el linfocito T se active completamente, prolifere, y se diferencie a una célula citotóxica o cooperadora. La activación de CD28 hace que se puedan secretar algunas citoquinas como IL2 (que hace que los linfocitos se multipliquen, y de la que hablaremos más tarde), y que se pongan en marcha mecanismos celulares que hacen que la célula viva más tiempo. Si se activa sólo el TCR y no CD28, ocurre lo contrario, se bloquea la proliferación de los linfocitos y pueden llegar incluso a morir.
Pues bien, como decíamos, poco después de descubrir que los linfocitos necesitaban estas dos señales se describió una proteína que empezaba a aparecer en la superficie de los linfocitos cuando estos se activaban. Como aparecía rápidamente en los linfocitos activados se llamó Cytotoxic T Cell Antigen 4 (al parecer ya habían descubierto tres anteriormente), o CTLA4. Lo curioso del asunto es que además de aparecer tras la activación, se unía a B7.1/B7.2 de las células presentadoras con mucha más fuerza que CD28. Esto, junto a los resultados de los primeros experimentos, despistó bastante a la comunidad científica, que durante un tiempo creyeron que CTLA4 ayudaba a activar a los linfocitos. Nada más lejos de la realidad. A mediados de los 90 es cuando se comprendió cómo funcionaba realmente CTLA4 y que su función no era la de activar linfocitos sino todo lo contrario, bloquearlos.
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¿Y cómo sucede esto? Como hemos dicho, CTLA4 se une con mucha afinidad exactamente a la misma molécula a la que se une CD28, los B7.1/B7.2 de las células presentadoras. Es decir, que cuando CTLA4 aparece en la membrana estas dos moléculas compiten por ver cuál se une antes y mejor a B7.1/B7.2. Ahora bien CTLA4 se une mejor que CD28, con lo cual cuando CTLA4 esté en la membrana de los linfocitos T, B7.1/B7.2 se unirá preferentemente a esta molécula y no a CD28. Por lo tanto, ya de entrada CTLA4 impide que la segunda señal, la de CD28, tenga lugar. Pero la cosa no acaba aquí. Cuando CTLA4 se une a B7.1/B7.2, en el linfocito T se ponen en marcha una serie de mecanismos internos que en la práctica son exactamente los contrarios a los que activa CD28: se bloquea la secreción de citoquinas como IL2, el linfocito no prolifera y además se queda en un estado de inactividad y pasividad que en inmunología se denomina anergia. En resumen, actúa como un completo antagonista de CD28.
Cuando el linfocito está recién activado no hay CTLA4 en la membrana, por lo que puede multiplicarse y hacer sus funciones con normalidad. A medida que va pasando el tiempo, van apareciendo más moléculas de CTLA4 en la membrana del linfocito hasta que llega un punto en que impide totalmente que las moléculas de CD28 se unan a B7.1/B7.2. De esta manera los linfocitos T no se activan y proliferan indefinidamente, en realidad están predestinados a frenarse gracias a moléculas como CTLA4. Tanto es así que la ausencia de CTLA4 puede provocar una proliferación tan desmesurada de los linfocitos que puede resultar mortal en poco tiempo.
Hablemos ahora de la otra molécula que está dando bastante de que hablar en los contubernios inmunoterápicos, Programmed Death 1 o PD1. Esta molécula debe su nombre a que, en este caso, se identificó mientras se buscaba moléculas que produjesen apoptosis. Aunque también dio bastante guerra al principio, ya que no se acababa de clara su función, pronto se descubrió que también podría tener un papel importante en el control de la voluntad guerrera de los linfocitos; tanto es así que una deficiencia en PD1 incrementa considerablemente las probabilidades de artritis, patologías parecidas al lupus y cardiomiopatías.
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Continuación de 3.8 La conciencia linfoide:
El mecanismo de acción de PD1 es algo diferente al de CTLA4. Por lo visto PD1 forma parte de un mecanismo de autoprotección de las células de los tejidos para evitar ser víctimas colaterales de la acción de los linfocitos. PD1 se une a unas moléculas que se encuentran en la superficie de muchísimas células, PDL1 y PDL2. 
PDL1 aparece en células de los vasos sanguíneos, epiteliales y células del sistema inmunitario como macrófagos, células dendríticas, otros linfocitos, etc. Además, y aquí está la clave del asunto, también aparece en células de muchos tejidos cuando hay inflamación, estimulado por algunas citoquinas como el interferón. PLD2 aparece más en células del sistema inmunológico. Cuando un linfocito con PD1 en la superficie se encuentra con células con PDL1 o PDL2 en la membrana, deja de proliferar, de producir citoquinas e incluso puede poner en marcha mecanismos de apoptosis. Es como si estas células tuvieran un salvoconducto que les permitiera mantenerse a salvo de los ataques de los linfocitos.
Un linfocito en condiciones normales no tiene PD1 en la membrana. Por lo tanto, aunque se tope con células con PDL1 o 2 en la membrana podrá realizar sus funciones con total tranquilidad y normalidad. Pero con el tiempo, al igual que ocurre con CTLA4 aunque mucho más lentamente, 
PD1 empieza a aparecer en la membrana. De esta manera, los linfocitos que llevan mucho tiempo en el tejido y no han abandonado el campo de batalla empiezan a tener bastante PD1 en la membrana. Cuando entran en contacto con otras células del tejido que a su vez, como el tejido está inflamado, tienen PDL1 en la membrana, no sólo dejan a estas células en paz sino que los linfocitos quedan en un estado de aletargamiento conocido como linfocitos “exhaustos”. De hecho se sabe que en infecciones crónicas, muchos de los linfocitos que se encontraban en el tejido infectado presentaban altos niveles de PD1 en la membrana.
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Continuación de 3.8 La conciencia linfoide:
¿Por qué estas moléculas están teniendo tanta influencia en el campo de la inmunoterapia contra el cáncer? Lo veremos en el próximo capítulo… de momento podéis ir reflexionando acerca de cómo una célula tumoral podría utilizar moléculas de control como PD1 o CTLA4 en su propio beneficio.
No hemos acabado por hoy con PD1 y CTLA4 puesto que también son muy importantes para el funcionamiento de las células T reguladoras, de las que hablaremos un poco más adelante.
3.9) “Alístate”, decían. Muerte a raudales en las filas linfoides:
¿Qué pasará por la cabeza un linfocito recién alistado en las tropas del cuerpo? ¿Buscará la gloria de vencer a infecciones que de otro modo hubiesen acabado trágicamente para el organismo? ¿Buscará salir de la comodidad de su médula ósea natal y adentrarse en tejidos inexplorados y de los que sólo ha escuchado leyendas? ¿Una vida de acción y luego la gloria eterna?
En el capítulo anterior vimos que la realidad es muy distinta. Ya de entrada, como hemos repetido hasta la saciedad, sólo unos poquitos reclutas de los que nacen e inician su instrucción llegan a ser linfocitos maduros y funcionales. De ellos, la gran mayoría pasará su vida en los órganos linfoides como el bazo o los nódulos linfáticos trabajando como chupatintas, examinando los antígenos que les traen las dendríticas o los vasos linfáticos esperando en vano que aparezca el antígeno contra el que son específicos.
Pero es que incluso cuando finalmente llega un patógeno que presenta el antígeno que reconocen y pueden al fin activarse y lanzarse a la batalla, la cosa tiene muchos números para acabar mal para él (o para sus clones). Y con mal nos referimos a acabar con el linfocito criando malvas, porque cuando un linfocito se multiplica tras la activación, la mayoría de las células originadas en esta multiplicación están condenadas a morir durante la batalla o tras ella.
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Continuación de 3.9 “Alístate”, decían. Muerte a raudales en las filas linfoides:
Por cruel que parezca, no deja de ser la manera más sencilla de deshacerse de un excedente monumental de linfocitos armados y potencialmente letales que aparcen tras la activación. Ni siquiera es un desperdicio de energía, ya que todos los linfocitos fallecidos serán fagocitados luego por los macrófagos y se reciclarán sus componentes. Aquí no se desaprovecha nada.
Si a la multiplicación de los linfocitos se la llama fase de expansión, a esta muerte en masa se la llama contracción. Es un proceso complejísimo y profundamente regulado, del que se desconocen muchos detalles, y que es un tema activo de investigación. Regular el balance entre las células que mueren tras un proceso de inflamación y las que sobreviven como células de memoria tiene muchas implicaciones en medicina; por ejemplo a la hora de mejorar las vacunaciones, o por supuesto, para potenciar respuestas inmunitarias duraderas frente a tumores.
Es un proceso complicado pero lo explicaremos de la manera más sencilla posible, haciendo en todo caso hincapié en los elementos necesarios para comprender la inmunoterapia contra el cáncer.
3.10) Condenados:
Aunque existe cierta controversia, parece ser que desde que los linfocitos empiezan a multiplicarse tras activarse al reconocer el antígeno de un patógeno, ya queda más o menos predeterminado qué linfocitos tienen más números para morir en la batalla y quienes tienen más probabilidades de sobrevivir como células de memoria. Los factores que predeterminan el futuro de estas células son objeto de intensivo estudio, aunque sí parece claro el papel fundamental de una citoquina: La Interleuquina 2, o simplemente IL2, la madre de todas las citoquinas.
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Continuación de 3.10 Condenados:
La historia de esta citoquina se remonta a los años 80, cuando se observó que los linfocitos T cultivados con un medio que contenía IL2 aumentaban su proliferación. Por lo tanto los primeros estudios daban por sentado que esta citoquina era fundamental para la multiplicación de los linfocitos T tras su activación. Sin embargo, la sorpresa fue mayúscula cuando se estudió animales que no podían producir IL2 (o cuyas células no tenían receptor de IL2). Cuando todo el mundo esperaba que los linfocitos de estos ratones no pudiesen proliferar, se encontraron con que estos animales tenían unos problemas tremendos para controlar la proliferación de sus células T, y de hecho en seguida presentaban patologías autoinmunes fatales provocadas por una multiplicación incontrolada de linfocitos.
Una vez más, nuestro cuerpo no nos lo pone nada fácil para saber cómo demonios funciona. ¿Qué es lo que está pasando? Atentos que vienen curvas.
Cuando se activa el TCR, el receptor de las células T, en combinación con el correceptor CD28 (el que daba la segunda señal), una de las primeras cosas que ocurren es que los linfocitos T empiezan a sintetizar IL2 a toda máquina. Durante los primeros momentos de la activación la IL2 que liberan les ayuda a ellos mismos y a los linfocitos de sus alrededores a multiplicarse y a diferenciarse a linfocitos T armados, ya sea citotóxicos o cooperadores (revisad el tema 2 si no osacordáis de esto). Los linfocitos T tienen en su superficie receptores para IL2, que cuando entran en contacto con esta citoquina ponen en marcha la maquinaria que hace que estas células sobrevivan más, se multipliquen mucho y se diferencien. Todo va bien hasta aquí.
Sin embargo la Interleuquina 2 funciona como el café. Si uno se modera, te activa, te pone las pilas y te vuelve más eficiente, pero si uno se toma 15 tazas lo más probable es que tenga un pico de estimulación monumental y pronto caiga en un estado de decaimiento general que lo vuelva inútil. Con los linfocitos T pasa lo mismo.
Cuando los linfocitos T se activan por primera vez gracias a las células dendríticas en los nódulos linfáticos, en el bazo, etc., liberan IL2 y se multiplican mucho. Salen de estos órganos y viajan al lugar de la infección. Una vez allí entrarán en contacto con el patógeno contra el que son específicos, por lo que su TCR se volverá a activar. Esto significa que liberarán más IL2.
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Continuación de 3.10 Condenados:
Y por supuesto en el tejido hay células dendríticas y otras células como macrófagos que pueden fagocitar trozos del patógeno y presentárselos a los linfocitos T, con lo que por este lado también se estimula el receptor de las células T y se libera, una vez más, IL2. Es decir, desde que se empiezan a multiplicar, los linfocitos T están expuestos en repetidas ocasiones a IL2. 
Al principio esta IL2 les hace multiplicarse, pero con la exposición prolongada esta citoquina provoca todo lo contrario; que los linfocitos T empiecen a ser más susceptibles a procesos de muerte. Cuanto mayor y más repetida es la exposición, mayor es la probabilidad de que cuando su TCR se active se disparen mecanismos que le provoquen la apoptosis. Esto es lo que se llama Muerte Inducida por Antígeno o Antigen Induced Cell Death (AICD). El resultado de esto es que con el tiempo tarde o temprano la mayoría de linfocitos T morirán.
Aun así, si esto fuese siempre así, nunca se producirían células de memoria porque todos los linfocitos fallecerían al final de la infección. Y aquí es donde hace su aparición el concepto del destino predeterminado para los linfocitos T.
3.11) El karma linfoide:
Parece que durante las primeras fases de la activación de estas células, cuando empieza la proliferación, no todas las células presentan las mismas cantidades del receptor de IL2 en su membrana. Hay algunas que tienen cantidades bastante grandes de receptor, y se comportarán como lo que hemos dicho hasta ahora, multiplicación, harán sus funciones y al final acabarán muriendo. Sin embargo hay otras células que tienen mucho menos receptor en su membrana, lo que hace que aunque haya mucha IL2 en a su alrededor, el linfocito T no reaccione tanto ante esta citoquina. Estas células no sufren esa sobreestimulación por IL2 y parece ser que sobreviven más tiempo.
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Continuación de 3.11 El karma linfoide:
No sólo eso, sino que posiblemente sean las que más adelante se convertirán en células de memoria (de las que hablaremos al final del capítulo).
De hecho, cuando se estimula linfocitos T en el laboratorio y se los expone a grandes cantidades de IL2, en general se producen menos células de memoria y más células de vida corta; sin embargo, exposición a dosis bajas de IL2 hace que muchas más células tengan una vida larga y próspera como células de memoria.
Este papel dual de la IL2 ha complicado el desarrollo de terapias contra el cáncer basadas en esta citoquina, pensadas para inducir mayor acción de los linfocitos T; según la cantidad que se aplica puede tener efectos completamente opuestos. Hablaremos de las aproximaciones terapéuticas basadas en IL2 en el último capítulo, en el que comentaremos las diferentes terapias aprobadas y en desarrollo desde un punto de vista inmunológico.
Immune Checkpoints, AICD, IL2… bueno, parece que hay bastantes mecanismos para controlar la furia de los linfocitos. Pero si os pensábais que ya son suficientes, estáis muy equivocados. Ahora hablaremos de células que se dedican exclusivamente a frenar y a controlar a células demasiado exaltadas y que pueden significar un peligro para nuestro cuerpo.
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3.12) “Recapacita, Johnny, no hagas algo de lo que puedas arrepentirte”. Las Células T reguladoras:
No nos cansaremos nunca de insistir en que donde más energías invierte nuestro sistema inmunológico no es en eliminar posibles patógenos, sino en evitar que nuestras defensas ataquen lo que no deben. En el primer capítulo hablamos laaargamente de ello, así que si creís que no os vendría mal un repaso sobre la filosofía inmunológica os recomendamos que le volváis a echar una ojeada.
Como decíamos, hemos visto hoy muchos y variopintos mecanismos de control de la respuesta inmunológica y de los linfocitos. Pues la mayoría de ellos palidecen ante la importancia de un grupo de linfocitos, poco numeroso pero esencial: Las células T reguladoras o supresoras (Tregs).
Durante mucho tiempo se sospechó de su existencia, en los años 70 ya se vio que algunos linfocitos T eran capaces de detener e incluso destruir a otros linfocitos. El problema es que durante mucho tiempo nadie consiguió dar con alguna molécula que distinguiese inequívocamente a los linfocitos con capacidad supresora de los demás. Se sabía de su existencia pero no había manera de estudiarlos, así que se dejaron de estudiar a fondo durante casi 30 años. El cambio de milenio debió traer la iluminación para alguien, ya que a principios del siglo XXI se produjo una explosión en este campo de estudio cuando por fin se determinaron moléculas que podían servir como marcadores para identificar y estudiar estas células. El paradigma de estos marcadores es una proteína llamada Foxp3. Esta proteína se encuentra en el núcleo de estas células supresoras, y funciona haciendo que el linfocito T pierda sus funciones de soldado y furioso guerrillero, y adopte una función más de control del desmadre de sus compañeros. Podrían compararse con los típicos negociadores de las películas en las que el villano mantiene secuestrado a un grupo de rehenes. O con un psicólogo que trabaja sobre la agresividad de sus pacientes.
En cualquier caso, pese a ser células no excesivamente numerosas estos linfocitos son tan esenciales que su deficiencia o eliminación lleva invariablemente a trastornos autoinmunes letales al poco de nacer. ¿Por qué?
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Continuación de 3.12 “Recapacita, Johnny, no hagas algo de lo que puedas arrepentirte”. Las Células T reguladoras:
Los linfocitos T reguladores suelen estar presentes en aquellos lugares y momentos en los que existe la mínima posibilidad de que se produzca una respuesta inmune descontrolada. Vamos a poner algunos ejemplos:
Hemos comentado en varias ocasiones que cuando los linfocitos se forman, pasan por varios procesos de selección en los que se criban y eliminan, entre otras cosas, los que pueden atacar a nuestro propio organismo. 
El problema es que no hay manera de saber si se han eliminado todos los linfocitos peligrosos. Recordad lo increíblemente rápido que se multiplica un linfocito activado; basta que un sólo linfocito se empecine en atacar a una célula sana de nuestro cuerpo para que se organice una respuesta inmunitaria tan potente que ponga en peligro la vida del individuo. Y siempre hay algún linfocito autorreactivo que elude los controles y consigue salir a la circulación. Para evitar este tipo de autodestrucción corporal accidental, los linfocitos T reguladores patrullan por los tejidos manteniendo bajo control a los linfocitos autorreactivos que hayan conseguido escapar los mecanismos de selección. Esta es la razón principal de que cuando se eliminan las células T reguladoras los individuos desarrollen enfermedades autoinmunes fulminantes.
Pensad también en los tejidos que están expuestos constantemente a las inclemencias del exterior, por ejemplo, los pulmones y el tracto intestinal. Estas zonas están repletas de células de nuestro sistma inmunológico, que hacen de primera barrera de defensa por si algún patógeno incauto intenta penetrar en nuestro cuerpo a través del sistema respiratorio o digestivo. Esto puede parecer sencillo, pero la realidad es que junto a los posibles patógenos, estas células están constantemente expuestas a multitud de moléculas del ambiente, microorganismos no necesariamente patogénicos, y por supuesto a los hongos y bacterias que forman nuestra microbiota, la anteriormente conocida como flora. Es decir, están expuestas a una tormenta continua de estímulos que volvería loco al más pintado. Lo normal sería que las
Continuación de 3.12 “Recapacita, Johnny, no hagas algo de lo que puedas arrepentirte”. Las Células T reguladoras:
células que patrullan estas zonas acabasen desencadenando respuestas inflamatorias constantemente, debido a la saturación de señales que reciben, y sin embargo no sucede así. En gran parte esto es nuevamente gracias a las células T reguladoras, que tienen capacidad para mantener tranquilos a macrófagos y células déndríticas que patrullan la zona, evitando así que pongan en marcha una respuesta inmunitaria fuerte al menor estímulo. La prueba de esto es que cuando hay problemas en el funcionamiento de estas células aumenta mucho la frecuencia de aparición de inflamaciones crónicas en el tracto intestinal e incluso colitis ulcerosas.
Finalmente las células T reguladoras son vitales para frenar las respuestas inmunológicas frente a patógenos, puesto que evitan que una vez se elimina al enemigo la inflamación se alargue indefinidamente y se cronifique. Cuando ya se ha eliminado al enemigo, estas células frenan a los macrófagos, haciéndolos pasar de M1 a M2 (de luchadores a reconstructores), desactivan a las células dendríticas, que dejan de activar a los linfocitos T, y frenan la actividad de los linfocitos T, B y NKs que pueda haber por la zona.
Tras narrar las virtudes de estas células sin par, es importante detenernos un poco en entender de dónde salen y cómo actúan. Estas células son tan potentes deteniendo la respuesta inmunológica que numerosos patógenos e incluso muchas células tumorales, desarrollan estrategias para estimular la aparición y acción de estas células, lo que frena en seco los mecanismos de defensa que podrían evitar la expansión de estos enemigos. Por lo tanto es importante comprender cómo funcionan para desarrollar terapias eficientes contra él cáncer.
En primer lugar hay que comprender de dónde salen estas células. Hay dos senderos que pueden llevar a un linfocito por la tortuosa senda de la inmunoregulación.
La gran mayoría de ellas son linfocitos T que desde el principio se educan como reguladores, y como todos los linfocitos T, se forman como soldados en el timo. Si recordáis los anteriores temas, hay linfocitos T que tienen en su superficie una molécula llamada CD8, que están predestinados a ser linfocitos T citotóxicos cuando se activen. Luego están los que en vez de CD8 presentan CD4, lo que los destina a tareas de gestión y organización de la respuesta inmunológica, y se convertirán en linfocitos T cooperadores. Hay un pequeño grupo de
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Continuación de 3.12 “Recapacita, Johnny, no hagas algo de lo que puedas arrepentirte”. Las Células T reguladoras:
linfocitos CD4 que durante su educación en el timo empiezan a tener FoxP3 en su núcleo, la marca distintiva de las Tregs, y salen a la circulación ya como linfocitos T reguladores hechos y derechos. Estas células que desde el principio tienen vocación de psicólogas se suelen llamar t-Tregs, donde la t inicial indica que se han originado en el timo.
Existen otro tipo de Tregs; se trata de lifocitos T cooperadores normales que se encuentran en el meollo de una inflamación, que de pronto pierden todas sus ansias de batalla cuando les invade un sordo e insidioso presentimento de que la guerra debe terminar. Esto les lleva a centrar todos sus esfuerzos en transmitir este sentimiento a sus compañeros para detener la batalla cuanto antes. En realidad, esa voz interior que les hace deponer las armas se llama TGFβ. Retomando lo que os contábamos sobre los macrófagos, recordad que cuando estos pasan de M1 a M2 suelen liberar la citoquina TGFβ que ayudaba a la reparación del tejido tras la devastadora batalla. 
Pues bien, entre los muchísimos efectos que tiene el TGF se encuentra el poder de hacer que los linfocitos T cooperadores empiecen a sintetizar FoxP3 y convertirse en Tregs. Además de esto, si los linfocitos T cooperadores están muy expuestos a interleuquina 2 o entran en contacto con PDL1 que usen otras células para protegerse, puede ser que también escojan abandonar la batalla y convertirs en Tregs. Como estas células no han nacido como Tregs vocacionales, sino que han cambiado el rumbo de su vida una vez estaban fuera del timo, se suelen denominar p-Tregs, donde esa “p” quiere decir “periféricas”.
Fijaos en que todo va encajando con la finura de un orfebre; las mismas señales que llevan a detener a los macrófagos y reparar el tejido (como el TGFb), aquellas que hacen que los linfocitos acaben a la larga muriendo (como dosis altas de IL2 o), o que directamente paran en seco a los linfocitos T (como PDL1) llevan a la vez a que los linfocitos T cooperadores se conviertan en Tregs y contribuyan a frenar la lucha. ¡Todo concuerda!
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¿Pero cómo lo hacen? ¿Cómo paralizan las Tregs a otras células? En realidad muchos de los mecanismos que utilizan para frenar la acción bélica de otras células se basan en mecanismos que ya hemos ido viendo durante el capítulo. Hay mucho reciclaje en el sistema inmunológico, una misma molécula puede usarse por diversas células de manera ligeramente distinta. Pongamos por ejemplo CTLA4, que a diferencia del resto de linfocitos T, aparece en la superficie de la mayoría de Tregs. Hemos comentado que los linfocitos T activados que empiezan a presentar cada vez más CTLA4 en su membrana (a medida que pasa el tiempo tras su activación) dejan de proliferar y pueden incluso morir. Las Tregs usan esta molécula de manera un tanto distinta. Como se une con tanta avidez al B7.1/2 de las células presentadoras como las dendríticas, las Tregs utilizan su propio CTLA4 para unirse al B7.1/2 de las presentadoras y evitar que los linfocitos T puedan unir allí su CD28. Recordemos que se necesita que CD28 se una a B7.1/2 para que la activación de los linfocitos sea completa, puesto que si esto no ocurre la célula no prolifera, se detiene su activación y puede morir.
Además parece que cuando CTLA4 se une a B7.1/2 en las células dendríticas, estas células empiezan a consumir vorazmente aminoácidos esenciales (como el triptófano) que hay en el ambiente y que los linfocitos T necesitan para multiplicarse. En resumen: El CTLA4 de las Tregs hace que las dendríticas no activen correctamente a los linfocitos T, y que consuman elementos necesarios para que estos linfocitos se multipliquen. No es extraño que si se elimina el CTLA4 de las Tregs, se dispare la actividad de los linfocitos T. ¡Tomad nota de esto!
Otras de las armas psicológicas de las Tregs son citoquinas como IL10 y TGFβ, que sirven de señal para que los linfocitos T de la zona entiendan que es hora de replegarse y dejen de proliferar, son potentes citoquinas antiinflamatorias. Estas citoquinas no sólo detienen a los linfocitos, sino que también contribuyen a que las dendríticas dejen de activar linfocitos T. También pueden contribuir a hacer que linfocitos T cooperadores se unan a las filas de las Tregs. Cuando las Tregs no pueden producir estas dos citoquinas se pueden desencadenar unas colitis autoinmunes monumentales. ¡Oh, sorpresa! Otra vez todo encaja, las moléculas que estimulan la reparación
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Continuación de 3.12 “Recapacita, Johnny, no hagas algo de lo que puedas arrepentirte”. Las Células T reguladoras:
de los tejidos hacen también que los linfocitos T se detengan y eviten provocar más daños colaterales.
Existe todo un catálogo de moléculas inmunosupresoras producidas por las Tregs, pero de cara a entender el próximo capítulo y la inmunoterapia es suficiente con que nos quedemos con CTLA4, IL10 y TGFβ.
La cara más violenta de los linfocitos T reguladoras se pone de manifiesto cuando estas células eliminan directamente a las células activadas. Las Tregs pueden contactar con células T muy activadas y beligerantes, y convencerlas de que lo mejor para todos es que cometan apoptosis y desaparezcan. Como hemos dicho en el apartado sobre IL2, las células que han estado activadas mucho tiempo y han estado muy expuestas a IL2 o PDL1 son muy susceptibles a morir por apoptosis.
En fin, hemos hablado de muchos, muchos procesos que llevan a la detención de la respuesta inmunitaria después de eliminar al enemigo. Ahora sólo queda que nuestras tropas tomen medidas contra una nueva aparición del enemigo que acaba de ser destruido. ¡La última parte del capítulo la dedicaremos a la memoria inmunológica!
3.13) “En mis tiempos…”. La memoria inmunológica:
Se habla bastante de la memoria inmunológica. De hecho si a uno le preguntan lo que es, aun sin tener ni idea de inmunología puede explicar de manera general y aproximada de lo que se trata. Una respuesta típica podría ser: “Cuando nos infectamos con algo, la siguiente vez que se infecta por lo mismo, nuestro cuerpo se acuerda y no nos ocurre nada.”
Pues efectivamente es algo así; solo que aunque el resultado final de este proceso puede parecer intuitivo, los detalles de su funcionamiento son extremadamente complicados, difíciles de estudiar y se desconocen en gran parte.
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La memoria inmunólógica podría definirse como el proceso por el cual nuestro sistema inmunitario responde de manera más rápida y eficaz la segunda (y subsiguientes) vez que se enfrenta a un patógeno. Esto es una ventaja determinante en un mundo en el que estamos constantemente rodeados por potenciales amenazas. A nuestro cuerpo le ahorraremos muchos malos tragos si adquirimos cierta inmunidad contra infecciones que ya hemos superado, puesto que con gran probabilidad nos volveremos a infectar con ellas.
La memoria inmunológica en realidad es uno de los conceptos más antiguos de la inmunología. Se puede considerar que la inmunología nació cuando Edward Jenner desarrolló la primera vacuna contra la viruela. Las vacunas, como no hace falta que expliquemos, son la aplicación clínica fundamental de la memoria inmunológica, ya que exponemos a nuestro cuerpo a un antígeno lo más parecido posible a un patógeno real para que nuestro sistema inmunitario ponga en marcha una respuesta, genere células de memoria, y cuando llegue el patógeno real éste se encuentre a nuestros soldados perfectamente preparados para darle una calurosa bienvenida.
Lamentablemente, aunque se trate de un concepto antiguo como la inmunología misma, hay muchos detalles de la memoria inmunológica que desconocemos. No todas las infecciones generan una memoria inmunológica igual, ni siempre es duradera. Hay muchos tipos diferentes de células de memoria, algunos descritos hace muy pocos años, incluso, y se sigue trabajando en comprender su importancia y funcionamiento. Cuanto más sepamos sobre este campo mejor, porque todo lo que comprendamos sobre generar una memoria inmunológica duradera y eficaz puede tener aplicación directa en el desarrollo de vacunas contra patógenos o incluso para evitar recidivas de tumores.
3.13) Good Ol’ Macrophage. La “trained immunity”
Lo primero que vamos a hacer será desmontar parcialmente un mito bastante extendido. Durante muchos años se ha considerado que la memoria inmunológica es un atributo que caracteriza al sistema inmunitario adquirido, los linfocitos T y B. De hecho es una de los
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Continuación de 3.13) Good Ol’ Macrophage. La “trained immunity”
primeros dogmas fundamentales uno aprende sobre nuestro sistema inmunitario: “Los linfocitos B y T, a diferencia del sistema inmunitario innato, son específicos de un antígeno, cuando se encuentran con su diana proliferan muchísimo, y luego la mayoría mueren dejando sólo unas células de memoria.” Vale, esto es verdad. Pero sólo a medias.
Si esto es así, no se esperaría que los organismos que carecen de linfocitos B o T tuviesen memoria inmunológica. Estamos hablando, fijaos, de cualquier organismo con raíces evolutivas anteriores a los peces, incluyendo todos los invertebrados y las plantas. Pero a poco que rasquemos un poco nos daremos cuenta de que no es así; pongamos el ejemplo de las plantas, por buscar un ejemplo extremo. Cuando sufren infecciones por determinados virus, en el lugar de la infección se liberan cantidad de productos tóxicos para el patógeno que lo eliminan (incluyendo ácido salicílico, etileno…). Curiosamente, cuando ese mismo virus infecta la planta de nuevo, incluso en otro lugar alejado del anterior, la planta se muestra muchísimo más resistente a la infección. Hum… Esto huele a memoria.
Otros organismos sin linfocitos como insectos, moluscos, equinodermos, etc. al sufrir infecciones por determinados tipos de bacteria pueden volverse resistentes a una nueva infección. Así que por lo visto, las células del sistema inmunitario innato sí que pueden generar cierto grado de memoria inmunológica tras enfrentarse a un enemigo; este tipo de resistencia ha sido recientemente denominada “trained immunity”.
De momento, las células que al parecer colaboran en esta memoria inmunológica indepndiente de los linfocitos, son los macrófagos y las NKs. Al entrar en combate con el enemigo, en función de las características de éste, son capaces de reforzar algunas características propias que les harán más eficientes la próxima vez que se encuntren al enemigo. Eso sí, esta memoria no es tan duradera como la que proporcionan los linfocitos B y T, que puede durar toda la vida. Ahora bien, cuidado porque todos estos
Continuación de 3.14) Good Ol’ Macrophage. La “trained immunity”
dogmas pueden cambiar los próximos años ya que la memoria inmunológica es un campo de frenética actividad investigadora.
Y si bien es cierto que esta memoria no es ni mucho menos tan fina y eficaz como la que garantizan los linfocitos T y B, no hay que despreciarla en absoluto, especialmente en situaciones en las que no hay linfocitos funcionales, como algunos tipos de inmunodeficiencias.
3.15) La hora de las condecoraciones. Las células de memoria:
Hablemos ahora sí de la memoria inmunológica basada en linfocitos B y T. Como hemos dicho antes, existen numerosos tipos de célula de memoria, pero todas tienen que compartir una serie de características, que al fin y al cabo son las mismas que definen a un veterano de guerra:
1) Son células que han entrado en contacto con su antígeno específico y se han activado.
2) Al activarse han pasado de su estado inocente o naïve a linfocitos diferenciados hechos y derechos, capaces de secretar anticuerpos en el caso de las células B o de transformarse en linfocitos T cooperadores o citotóxicos.
3) En la fase en la que la mayoría de linfocitos morían, estos linfocitos han sido capaces de sobrevivir, pero eso sí, abandonan el frenesí luchador y vuelven a un estado de aparente calma.
4) Como buenos veteranos de guerra, la siguiente vez que entren en contacto con el patógeno para el que son específicos, responderán de una manera muchísimo más rápida y eficaz, destruyendo al enemigo antes de que tenga la oportunidad de extenderse o de producir graves daños.
La velocidad de la respuesta de los linfocitos de memoria es una característica fundamental. Tened en cuenta que durante una respuesta frente a un patógeno al que no hemos estado expuestos nunca, los linfocitos pueden estar entre 3 y 6 días proliferando y diferenciándose antes de alcanzar su máximo potencial para luchar contra el enemigo. Durante esos primeros días, el sistema inmunológico innato tiene que sacar lo mejor de sí mismo para mantener las amenazas a raya hasta que llegan los soldados de élite. El problema es que en ese tiempo los
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Continuación de 3.14) La hora de las condecoraciones. Las células de memoria:
patógenos o sus toxinas pueden ocasionar graves daños, de hecho pueden provocarnos incluso la muerte.
Los linfocitos de memoria reaccionan mucho más rápido. En cuanto perciben el patógeno para el cual son especialistas proliferan a gran velocidad y ejercen sus funciones con muchísima eficacia, sin dejar opción alguna al enemigo de extenderse.
3.15) Diferentes tipos de veteranos de guerra:
Para mantener una memoria inmunológica eficaz no basta con tener un sólo tipo de linfocito de memoria. Se requiere la acción coordinada de muchos tipos de ćélula de larga duración. Pongamos el ejemplo de una infección por un virus que ya nos haya infectado antes. En primer lugar necesitaremos que haya linfocitos B de memoria que con sus anticuerpos destruyan los virus que aún no han entrado en células para multiplicarse. Para acabar con los que hayan consguido infectar células necesitaremos linfocitos T citotóxicos de memoria que las eliminen. Y por supuesto, necesitaremos linfocitos T cooperadores de memoria que coordinen toda la respuesta.
Vamos a comentar brevemente los diferentes tipos de células de memoria que se conocen, básicamente por si alguno de vosotros tiene ante sí un artículo de inmunología y le aparecen
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Continuación de 3.15) Diferentes tipos de veteranos de guerra:
conceptos como “memoria residente” o “memoria central”, para que sepa de qué demonios le están hablando.
En el caso de los linfocitos T encontramos diversos tipos de célula de memoria, según dónde se encuentren y por dónde circulen. Algunas de ellas se encuentran en los nódulos linfáticos o en el bazo, expectantes por si reciben informaciones a través de las células dendríticas de que un villano al que ya se derrotó ha decidido volver.
Estas células que se encuentran en los cuarteles generales se llaman células T de memoria central.
Otras células T patrullan la sangre, entran y salen de los cuarteles generales, en definitiva se mantienen circulando por si reaparece algún antiguo enemigo. Estas células suelen llamarse células T de memoria efectora.
Desde hace no mucho, se conoce otro tipo de célula T de memoria, que aparece durante la batalla y se queda allí, en el tejido donde luchó y se consagró como soldado. Se trata de las células T de memoria residente. Tiene cierta lógica que haya un grupo de células de memoria que se quede en un tejido que ya ha sido invadido. Si ha sido infectado una vez, es posible que ese tejido sea una vía accesible de infección para los patógenos, y que estos puedan explotar este lugar de entrada en más ocasiones. Por lo tanto, tener un grupúsculo de soldados veteranos afincados en ese tejido se nos antoja como una buena idea.
El caso de los linfocitos B muestra muchas similitudes con lo que ocurre con los linfocitos T. Por un lado tenemos un grupo de células B de memoria que se encuentran afincados en lo más profundo de cuarteles generales, bazo y nódulos linfáticos, esperando pacientemente que la linfa
Continuación de 3.15) Diferentes tipos de veteranos de guerra:
o la sangre les traiga noticias del enemigo. Estas células se encuentran en un estado de poca actividad, de tensa espera, pero existen otro tipo de células B de memoria, llamadas células plasmáticas de larga duración, que liberan constantemente anticuerpos contra la amenaza a la que ya estuvieron expuestas en el pasado. Estos anticuerpos circulan por la sangre como unos misiles teledirigidos que neutralizarán sin piedad al enemigo tan pronto haga su entrada en el organismo.
3.16) Las razones para seguir adelante. Factores que contribuyen a la memoria inmunológica:
¿Qué es lo que lleva a un linfocito T a sobrevivir y ser un veterano de guerra? El azar y las citoquinas parecen tener bastante protagonismo en este proceso. Por una parte, hemos comentado que por azar algunos linfocitos T responden menos a Interleuquina 2 o han sido expuestos a menos cantidades. Esto los hace menos sensibles a morir en la batalla, y a sobrevivir más tiempo.
Otras citoquinas como la Interleuquina 15 hacen que los linfocitos T tengan una expectativa de vida más prolongada y a la larga se conviertan en células de memoria. Esta interleuquina, con bastantes funciones y de la que hablaremos largamente en el último tema por su uso terapéutico, la expresan algunas células dendríticas pegada a su propia membrana, cuando los linfocitos T entran en contacto con ella bloquean los mecanismos que los vuelven susceptibles a la muerte (un poco al contrario de lo que hace la Interleuquina 2 a grandes dosis). La ausencia de esta citoquina está asociada con graves deficiencias en el número de células de memoria.
Finalmente, las citoquinas que frenan el desarrollo de la respuesta inmunitaria suelen tender a desplazar el equilibrio de los linfocitos entre “guerreros desenfrenados” y “veteranos tranquilos y a la espera”. Por ejemplo, la IL10, que hemos definido como la citoquina inmunosupresora por antonomasia, contribuye a que los linfocitos se calmen y se diferencien a células de memoria. Esta citoquina la suelen secretar muchas células durante los últimos estadios de la inflamación, entre ellas Tregs y Dendríticas que han dejado de estar activadas.
Hay muchos más elementos que contribuyen a que una célula se diferencie o no a célula de memoria, factores metabólicos, el tipo, lugar o intensidad de la estimulación de los linfocitos, otras citoquinas como la IL7, etc. pero hemos decidido limitar el número de moléculas y conceptos y que se comprenda mejor este proceso que no es en absoluto sencillo…
¡Y eso es todo por hoy! ¿Os pensábais que finalizar la respuesta inmunitaria era un proceso sencillo?
De todas maneras respirad, én el próximo capítulo abandonamos ya la inmunología profunda y veremos cómo los tumores pueden conseguir eludir muchos de estos mecanismos de control que hemos discutido (eso sí, siempre manteniendo en mente lo que hemos explicado hasta ahora).
Recordad que en el video resumen podréis ver de manera esquemática y mucho más ligera (y con células en movimiento) los conceptos más importantes que hemos visto, que han sido unos cuantos.
¡Hasta el próximo capítulo!
Leyendo…
Referencias:
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