Curso de Inmunoterapia en Cómic
Tema 2: Introducción
¡Bienvenidos de nuevo al Curso de Inmunoterapia en cómic! Hoy vamos a introducir muchos conceptos, así que antes de empezar os animamos a que veais este video. En él se describen de manera rápida y gráfica los conceptos más importantes que veremos hoy. ¡Esperamos que os guste!
Ahora ya podemos empezar el capítulo de hoy, y ¡qué mejor manera de hacerlo que con la continuación del cómic que empezó en el número 1!
En el cómic de hoy, vemos a la misma célula que se estaba peleando con su comandante en el primer capítulo, esta vez intentando desahogarse con un compañero soldado. Se trata de dos linfocitos T, y como vimos en el capítulo anterior, se encuentran en un frente atascado, con soldados desmotivados, confusos, faltos de liderazgo. Y por lo que parece, borrachos también. El que salta por encima de la trinchera es un macrófago, y éste tampoco parece muy por la labor de luchar coordinadamente (ni sobrio). ¿Qué será ese embriagador licor que incluso tumba al aguerrido comandante de estos linfocitos? ¿Y por qué lo suministra una célula con malas pintas? ¿Por qué nadie lucha coordinadamente y cunde este desánimo generalizado?
¡Las respuestas las encontraréis avanzando a lo largo de este curso de inmunoterapia!
Pero por lo pronto, comencemos con el tema de hoy!
El desarrollo de la Infección:
En el capítulo anterior se han presentado de manera muy general los componentes más importantes del sistema inmunológico. Hemos comentado algunas de sus características, pero es difícil entender realmente qué es lo que hacen hasta que uno no ve todos estos componentes interactuando entre ellos. 
Así que ni cortos ni perezosos vamos a someter al organismo a varias de las amenazas contra las que se enfrenta a diario.
¡No os pongáis nerviosos, oh intrépidos lectores con ganas de sumergirse en los detalles de la inmunoterapia contra el cáncer! Todo llegará… Hoy vamos a bucear por el funcionamiento del sistema inmunitario en condiciones normales (si es que se pueden llamar así), 
cómo se activa y cómo se frena, cómo interaccionan y se regulan las células entre sí ante una amenaza infecciosa (no tumoral) En próximos capítulos prometemos empezar a ver cómo los tumores pueden desmadejar todo este sistema tan estrechamente regulado.
Uno puede pensar que el sistema inmunológico está razonablemente tranquilo hasta que llega una amenaza seria contra la que luchar. La realidad es que no sólo estas amenazas son constantes, puesto que estamos rodeados de microorganismos potencialmente patogénicos, sino que tiene que permanecer en constante alerta evaluando si cualquier microorganismo es una amenaza o forma parte de la flora normal. Por lo tanto en el sistema inmunitario hay una actividad constante y trepidante, recopilando información, movilizando células arriba y abajo, activando mecanismos de defensa cuando son necesarios o por el contrario, frenándolos cuando dejan de serlo. Podemos imaginar una red de espionaje recopilando información del enemigo en los terrenos conflictivos, como piel, tracto respiratorio o intestinal… y transmitiéndola a los cuarteles generales donde residen las células que evaluarán si hay un enemigo que destruir o no. Toda esta burocracia celular es necesaria puesto que una respuesta inmunitaria es costosa en energía y además de destruir las amenazas también supone daño a los tejidos que luego hay que reparar, por lo que debe estar muy controlada.
Además hay que recordar un concepto en el que insistiremos unos dos millones de veces en este curso: el gran reto al que se enfrenta nuestro organismo es saber cuándo hay que atacar a un elemento (propio o ajeno) y cuándo no. Es decir, el ser tolerante a unos elementos y no a otros. Si no os acordáis de lo que era la tolerancia echadle un ojo al primer capítulo, en el que explicamos de manera general en qué consiste.
Pero vayamos paso a paso.
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2.1) La amenaza del día a día:
Lo primero que debemos saber es contra qué se enfrenta nuestro organismo a diario. Cada tipo de amenaza tiene sus peculiaridades y complicaciones a la hora de luchar contra ellas. Entre las amenazas obviamente se encuentran las células tumorales, pero como vamos a hablar de ellas a lo largo de capítulos enteros las dejaremos para más adelante.
Las bacterias:
Podemos empezar, por ejemplo, con las bacterias. Son los organismos más antiguos del planeta, hay una diversidad inmensa, y han conseguido adaptarse a los ecosistemas más extremos que uno pueda imaginar. Encontramos en aguas heladas, en lagos ácidos, a 11.000 metros de profundidad del océano e incluso en calderas como las de Yellowstone. Se han encontrado bacterias a 6km de profundidad en la corteza terrestre y algunas son capaces de sobrevivir en cristales salinos. De hecho su adaptabilidad pone en entredicho que la vida sólo pueda aparecer en planetas apacibles como la Tierra.
No es extraño que unos seres capaces de habitar en planetas como Marte, Venus o algunas lunas de Júpiter no es extraño puedan colonizarnos o invadirnos.
Las bacterias son células procariotas, más sencillas que las animales y vegetales (eucariotas), no cuentan con núcleo organizado, y la mayoría de ellas cuenta con una sólida pared celular (las diferencias entre los tipos de célula los podemos ver en el dibujo). Estamos rodeados y, de hecho, rellenos, de bacterias, y en la mayoría de los casos no nos producen ninguna patología. A la mayoría les resulta más ventajoso interactuar con nosotros de manera simbiótica que producirnos algún perjuicio.
Esto no quita que algunas de ellas sean responsables de enfermedades tan graves como el cólera, tétanos, botulismo, etc… Si bien nuestro organismo está fuertemente preparado para la lucha contra bacterias patogénicas, las bacterias pueden suponer un reto para el sistema inmunitario. Por un lado, por su rapidísima capacidad de multiplicación, que puede hacer que una infección se descontrole en poco tiempo. Por otro lado, a veces la propia eliminación de las bacterias hace que se liberen gran cantidad de toxinas contenidas en ellas, provocando en algunos casos incluso shock y muerte. Finalmente, ya hemos hecho hincapié en la increíble capacidad de adaptación de estos pequeños seres; gracias a ella pueden adquirir propiedades que en ocasiones les permiten evadir al sistema inmunológico o adquirir resistencias a antibióticos.
Centrándonos en las bacterias que nos pueden suponer una amenaza, 
parte de ellas son capaces de sobrevivir y multiplicarse fuera de las células (por ejemplo el Staphylococcus aureus o el Vibrio cholerae), son patógenos extracelulares. Otras, como la Legionella pneumophila o la Neisseria gonorrhoeae pueden invadir células de sus huéspedes. De cara al sistema inmune esto es una diferencia fundamental, ya que la manera de combatir unas u otras es completamente diferente, como veremos.
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Continuación de 2.1 La amenaza del día a día
Los hongos:
Otros de los organismos ancestrales que pueden dar guerra son los hongos. Son un tipo de célula eucariota, y tienen la particularidad de que pueden pasar por muchas formas o fases diferentes, como podemos ver en el dibujo. Existen tipos tanto unicelulares como pluricelulares, y desde microscópicos a visibles a simple vista. Convivimos con muchísimas especies en la piel y en las mucosas, y la mayoría de ellas son comensales y el sistema inmunológico evita que se pasen de la raya y entren donde no tienen que entrar. De hecho que colonicen nuestra piel y mucosas evita que otras especies patogénicas tengan espacio para colonizarnos. El problema aparece principalmente en los individuos inmunodeficientes, como pacientes a los que se les están administrando quimioterapia, receptores de transplantes (ya que son tratados con fármacos inmunosupresores), o individuos 
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Continuación de 2.1 La amenaza del día a día
infectados con VIH. En estos individuos los hongos se encuentran de pronto la puerta abierta para colonizar ese espacio tan acogedor y nutritivo que es nuestro cuerpo. Un ejemplo de esto son las frecuentes aspergilosis y candidiasis en pacientes inmunocomprometidos.
Y una infección por hongos no es cualquier cosa.
Nuestro sistema inmunitario tiene mecanismos para reconocer las infecciones por hongos y destruirlas, pero según la fase en la que se encuentre el hongo puede costarle muchísimo o no conseguir eliminarlo del todo, desembocando en una infección crónica. Tampoco son fáciles de combatir ni con antibióticos ni con vacunas por su complejidad y sus sofisticadas estrategias de supervivencia.
Los Virus:
No podíamos hablar de respuesta a infecciones sin mencionar a los virus. Representan el máximo grado de especialización al que puede llegar un organismo. Son parásitos obligados; esto quiere decir que sólo pueden avanzar en su ciclo vital si penetran en una célula viva, no tienen ninguna función propia. De hecho se definen como formas acelulares. Nos los podemos imaginar como una molécula de ácido nucleico (que puede ser de todos los tipos existentes, DNA de cadena simple, de doble cadena, RNA de cadena simple, de cadena doble…) empaquetada en proteínas, cada una con una función extremadamente concreta y dirigida a alguna de estas funciones: entrar en la célula, aprovechar los mecanismos de la célula para multiplicar el material genético del virus, generar más proteínas para empaquetar más virus, y hacer que de alguna manera los nuevas partículas virales salgan de la célula.
Son un grupo de organismos extremadamente diverso; pueden infectar absolutamente cualquier organismo, ya sea bacteria, célula vegetal o animal. Su capacidad de adaptación y los problemas para combatirlos se basan en parte en que cuando un virus se multiplica, durante la copia de su material genético se cometen muchos errores. Esto obviamente producirá muchos virus no funcionales,
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Continuación de 2.1 La amenaza del día a día
pero pueden aparecer nuevas variantes que cuenten con una ventaja a la hora de seguir infectando.
Otro problema es que el virus se reproduce dentro de células, y el sistema inmunitario tiene que ser capaz de detectar estas células infectadas para destruirlas. No sólo eso, sino que algunos virus como el que causa el herpes son capaces quedar latentes en el interior de las células a veces durante años, volviéndose prácticamente indetectables para el sistema inmunitario.
Pero no nos pongamos nerviosos, afortunadamente nuestro organismo está preparado a conciencia para luchar contra las infecciones virales.
Los parásitos:
Y para acabar de presentar al elenco de posibles amenazas contra nuestra salud y paz corporal presentamos a un grupo de lo más heterogéneo, los parásitos. Algunos de ellos muestran ser especies de extraordinario éxito (se calcula que un 10% de la humanidad tiene Ascaris lumbricoides, las lombrices intestinales).
La definición de un parásito es aquel organismo que infecta a otro y saca algún partido de esto, mientras que el huésped tiene algún tipo de contrapartida. Aunque es difícil definir los límites de lo que se considera o no parásito, de manera genérica se usa ese término para referirse a aquellos organismos que cumplen la definición, pero que son eucariotas y multicelulares (Hemos visto antes la diferencia entre procariota y eucariota); por ejemplo, las nombradas lombrices intestinales, el plasmodium que provoca la malaria o incluso la tenia. Son complicados de combatir, de hecho muchas de las infecciones por parásitos pueden durar años o incluso se permanentes. Esto demuestra que son capaces de combatir con éxito las extraordinarias defensas de nuestro cuerpo, así que no hay que tomárselos a broma. De hecho hay todo un campo de estudio dedicado a determinar cómo los parásitos confunden a nuestro sistema inmune; el objetivo es utilizar estas estrategias para frenar enfermedades autoinmunes como la artritis reumatoide, diabetes, etc.
Así que como podemos ver estamos constantemente expuestos a una plétora de potenciales invasores y enemigos, y aun así sólo percibimos síntomas de una infección de manera muy esporádica. Así de eficiente es nuestro sistema inmunitario.
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Continuación de 2.1 La amenaza del día a día
Obviamente, los tumores también son una posible amenaza contra nuestro cuerpo; de hecho, la aparición de células tumorales o anormales es constante, pero entre los controles internos de las células y el sistema inmunológico, esta amenaza se mantiene bajo control.
2.2) El inicio de la infección:
Muy bien, ya hemos visto quienes son los que pueden intentar penetrar en nuestro organismo para colonizarlo. Pero aunque nuestro cuerpo es un entorno muy atractivo, calentito y nutritivo para todos estos patógenos, invadirlo no es una tarea fácil.
El esquema general de nuestras defensas es el siguiente (explicado de una manera muy básica, pero por el momento nos sirve):
a. Las barreras físicas de nuestro organismo reducen el número de patógenos lo máximo posible, de manera que sólo penetre en nuestro organismo un muy pequeño porcentaje.
b. Nuestras defensas del sistema inmunitario innato presentes en la zona (macrófagos, granulocitos, natural 
killer,…) fagocitan o destruyen a todos los enemigos que pueden, y además reclutan a más células, conteniendo la infección hasta que lleguen las tropas de élite, es decir, los linfocitos.
c. Algunas células, especialmente las dendríticas, recogen información acerca del patógeno cual espías infiltrados y se dirigen a órganos como los nódulos linfáticos o el bazo, donde están acuartelados los linfocitos T. Una vez allí, activan a los linfocitos T específicos contra la amenaza en cuestión.
d. Si destruir la amenaza requiere destruir células infectadas, los linfocitos T citotóxicos acudirán al lugar de la infección. En cualquier caso los T cooperadores organizarán y potenciarán el tipo de respuesta más efectivo contra el patógeno.
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Continuación de 2.2 El inicio de la infección
e. Si la destrucción del enemigo requiere anticuerpos, los linfocitos T cooperadores contribuirán a activar a los linfocitos B específicos contra el patógeno invasor, y estos empezarán a producir anticuerpos en grandes cantidades.
f. Tras la eliminación de la amenaza llega el momento de reparar los daños al tejido invadido, de las células del sistema inmunitario, y eliminar el exceso de células. Además, un pequeño número de linfocitos B y T se convertirán en células de memoria, que serán mucho más efectivas cuando se produzca una nueva infección por el mismo patógeno.
Esta explicación es muy general, pero ayuda a poner en contexto todos los componentes del sistema inmunitario y ver de manera básica cómo interactúan entre ellos. Veámoslo en más profundidad.
Asalto al organismo; Las barreras físicas:
La inmensa mayoría de los potenciales invasores se quedan a las puertas del cuerpo sin conseguir jamás penetrar en el organismo. Esto ocurre porque lo primero que tiene que superar un patógeno es alguna de las infranqueables barreras físicas de nuestro cuerpo.
Recordaréis que hablamos de ellas en el primer capítulo. La piel, y las mucosas de los pulmones, intestino y el tracto genital, aparte de ser unas formidables defensas físicas, cuentan con elementos activos que contribuyen a frenar todavía más a las amenazas. Lo bonito del asunto es que estos elementos activos han ido evolucionando en paralelo con las amenazas, con lo que se han convertido en un fabuloso ejemplo de especialización, casi tan sofisticado como las propias células del
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sistema inmunológico.
¿A qué nos referimos con elementos activos? Las primeras células con las que se encuentra una amenaza que quiera atravesar una barrera física son las células epiteliales que definen esa barrera. Las células epiteliales son células que demarcan un espacio o un órgano, y son las que regulan el paso de sustancias y células de un lado a otro. Uno pensaría que simplemente hacen de barreras, pero tienen muchísimas funciones. Las del intestino, por ejemplo, son las que regulan el paso de nutrientes desde el tracto intestinal hasta la sangre. Pero ahora estamos hablando de funciones defensivas: Como dijimos en el primer capítulo las células epiteliales de la piel, tracto intestinal, etc. secretan de manera constante y activa proteínas bactericidas, mucus, sudor, etc. que frenan gran cantidad de posibles amenazas.
No contentas con esto, las células epiteliales tienen mecanismos para percibir la presencia de posibles patógenos y responder con temible violencia. Recordaréis (y si no, volved a echar un ojo al Tema 1) que muchas células del sistema inmunitario tienen receptores que reconocen elementos típicamente relacionados con patógenos (PAMPs) o elementos relacionados con daño a otras células (DAMPs). Esto ocurre especialmente en células del Sistema Inmunitario Innato (Macrófagos, granulocitos, dendríticas…). Si algo estimula estos receptores significa que hay algún patógeno o situación que está dañando a las células de los alrededores. Pues bien, las células epiteliales de estas barreras también tienen receptores para varios PAMPs y DAMPs.
Hay que tener en cuenta que las células del sistema inmunitario no pueden ver distinguir a ojo a los patógenos y discernir entre ellos y las células del organismo. Es la evolución de nuestro sistema inmunitario durante millones de años lo que hace que las células hayan desarrollado receptores que detecten elementos que de manera habitual forman parte de un patógeno.
Cuando se activan estos receptores, las células de los epitelios empiezan a liberar moléculas defensivas. Dependiendo del DAMP o el PAMP que se haya detectado, se secretan moléculas que eliminan con mayor eficiencia patógenos intracelulares (como virus), extracelulares o parásitos (ver dibujo).
Aquí hay que detenerse un momento, y atentos, que aquí tenemos otro de los conceptos clave para entender más adelante cómo los tumores pueden eludir el sistema inmunitario. Acabamos de decir, de hecho lo veremos una y otra vez, que hay diferentes tipos de respuesta inmunitaria según el tipo de amenaza a la que estemos sometidos. Una bacteria microscópica no tiene nada
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que ver con un hongo diseminado, y una lombriz intestinal no se parece en nada al virus de la gripe o a una célula tumoral, así que la manera de luchar eficientemente contra ellos tiene que ser diferente por fuerza.
Iremos viendo a lo largo de este capítulo que existen varios tipos de movilización de tropas especializadas del sistema inmunitario. De manera muy básica se podrían hablar de 3 tipos de programa de destrucción de enemigos según su naturaleza:
- Tipo 1: Si se trata de patógenos que penetran y se dividen en el interior de las células, o se trata de células tumorales, los mecanismos que se ponen en marcha están más orientados a destruir estas células, se tratará de una repuesta más citotóxica. Lo veremos después, pero los protagonistas de esta respuesta son las células NK y los linfocitos T citotóxicos (que destruyen cuerpo a cuerpo a esas peligrosas células) y algunos granulocitos como los neutrófilos. Como durante la eliminación de la amenaza habrá una buena dosis de enfrentamientos cuerpo a cuerpo, o célula a célula, este tipo de respuesta a veces se llama respuesta celular.
- Tipo 2: Pongamos en cambio, que unas bacterias entran en el torrente sanguíneo y se diseminan; en este caso necesitaremos algo que detecte las bacterias libres y las elimine eficientemente. Nada como una buena andanada de anticuerpos para realizar esta labor rápidamente. En este caso cobran mucha importancia los linfocitos B y otras células o elementos que se encargan de eliminar y destruir elementos detectados por los anticuerpos. Entre ellos encontramos otros neutrófilos, eosinófilos o el complemento. Como en este caso participan anticuerpos y el complemento, que se transportan por la sangre, este tipo de respuesta también se llama humoral (donde humor se refiere a la manera antigua de denominar los fluídos corporales).
- Tipo 17: Sí, no nos hemos equivocado de número. El número es por una citoquina esencial en este tipo de respuesta, que es la interleuquina 17, y por los mayores productores de esta citoquina, los Linfocitos T Helper 17 (o Th17). No profundizaremos mucho, pero este tipo de respuesta es importante en el rechazo de parásitos y hongos, y además de estos linfocitos tan particulares también participan linfocitos T citotóxicos y neutrófilos.
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¿Por qué decimos que esto puede ser importante en el desarrollo de tumores? Lo veremos en los próximos capítulos, pero para eliminar un tumor es más eficiente una respuesta Tipo 1; hacen falta células especializadas en identificar y destruir las células tumorales. Pero si el tumor consigue alterar la respuesta y reconducirla hacia una de Tipo 2, el sistema inmune responderá pero de manera menos efectiva y las células tumorales podrán gozar de mayores facilidades para expandirse.
Este proceso, llamado inmunomodulación, no es una cosa que se haya inventado el cáncer; muchos parásitos, por ejemplo, tienen proteínas o polisacáridos con la capacidad de bloquear las respuestas Tipo I y favorecer la Tipo II (más ineficiente contra este tipo de infecciones). Pero volveremos sobre esto más adelante.
Por ahora, vamos a continuar con el recorrido de nuestras hordas invasoras, que están a punto de encontrarse la primera línea de células defensoras.
El Sistema Inmunitario Innato afila sus armas:
Supongamos que nuestro aguerrido patógeno ha conseguido traspasar las barreras físicas de cualquiera de las posibles entradas a nuestro organismo y ha logrado traspasar una barrera epitelial. Lo primero que se va a encontrar es a macrófagos y granulocitos presentes en el tejido que hayan invadido y que patrullan día y noche.
Nuevamente entran aquí en juego los receptores presentes en estas células. Aunque nuestro organismo no se haya encontrado nunca con ese patógeno, como hemos dicho hay muchos elementos que lo pueden identificar como peligroso y que son comunes entre muchas especies dañinas (Pathogen Associated Molecular Patterns o PAMPs). Nuestro sistema inmunitario ha desarrollado a lo largo de la evolución receptores que le permiten identificarlos y reaccionar. Estos receptores se llaman Pattern Recognition Receptors o PRRs, y hay muchísimos. Hemos hablado de ellos porque las células de las barreras físicas, las epiteliales, cuentan con receptores de este tipo.
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Hemos visto que en estas células se disparaba una actividad frenética. Pues en el caso de los macrófagos y los granulocitos ocurre lo mismo. Pongamos un par de ejemplos:
Imaginemos un puñado de virus que consigue penetrar las barreras defensivas. Alguno de ellos podría haber sido destruido por efecto de las barreras defensivas, y haber liberado parte de su material genético. Encontrar material genético suelto ya es algo que escamaría a un macrófago; puede ser señal de que una célula ha muerto o de que hay un invasor en las cercanías. Pero es que muchos de los virus tienen genomas compuestos por RNA de cadena doble o DNA de cadena simple (sólo presentes en virus), por lo que si un macrófago se encuentra esto es señal inequívoca de que un virus anda suelto. Es decir, el RNA de cadena doble o el DNA de cadena simple son PAMPs. Los macrófagos tienen receptores para estas moléculas, que se activarán, y el macrófago empezará a realizar sus funciones, que describimos más abajo.
Otro ejemplo sería que una herida se infectase y penetrasen en la piel bacterias patogénicas. Hay PAMPs que son propios de unos tipos de bacterias y no de otros. El más típico es el LPS (Lipopolisacárido), es una toxina de la pared de muchas bacterias, por lo que si aparece en el interior de un tejido es que algo anda mal. Otros PAMPs serían los componentes de la pared de las bacterias (la gruesa capa que las protege por fuera), que igualmente, si un macrófago los detecta donde no debe es que hay bacterias campando a sus anchas.
Cuando los PRRs de los macrófagos se activan, ante la sospecha de la presencia de un patógeno estas células disparan su capacidad fagocítica y empiezan a engullir todo lo que pillan. Lo que engullen es digerido en sus compartimentos interiores y procesado. Esto les permite eliminar un número importante de patógenos. Más tarde también les permitirá eliminar las células muertas que hayan quedado tras la batalla contra el patógeno. Por otro lado, la activación de los PRRs lleva a que los macrófagos empiecen a producir y a secretar moléculas que funcionarán como alarma para movilizar al resto de tropas del organismo.
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¿Recordáis que comentamos lo que eran las citoquinas en el tema 1? Por si acaso, repasamos, son unas pequeñas moléculas que sirven de mecanismo de comunicación entre las células del sistema inmunitario. Cada una tiene una (o varias) funciones específicas. Algunas de las más importantes son las que mostramos a continuación:
TNFalpha (Factor de necrosis tumoral alpha): El nombre puede llevar un poco a confusión, ya que cuando se identificó se vio que en determinadas condiciones era una citoquina capaz de provocar la muerte de células tumorales. En realidad es una citoquina que provoca inflamación, o proinflamatoria. De hecho es la citoquina proinflamatoria por antonomasia, se libera siempre que alguna amenaza ha sido detectada. Provoca fiebre (es un potente pirogénico), vasodilatación, con lo que aumenta el flujo de sangre a la zona, y hace que los vasos sanguíneos que irrigan la zona sean más permeables; esto permite que las tropas del sistema inmunitario entren en el tejido amenazado con mayor facilidad. Tanto es así, que cuando se secreta fuera de control está relacionado con enfermedades autoinmunes como la artritis reumatoide.
Interleuquina 1 (IL1): Hay varias formas de esta citoquina, la IL1a y la IL1b, que son proinflamatorias y la IL1RA, de la que hablaremos en próximos capítulos por sus efectos antiinflamatorios. Las formas 1a y b también son fuertes pirogénicas y atraen a gran cantidad de granulocitos.
Interleuquina 6 (IL6): Es una potente citoquina proinflamatoria que ayuda a aumentar el número de macrófagos (que a su vez llegarán, fagocitarán y secretarán más citoquinas) y células dendríticas en la zona. También estimula la supervivencia y la multiplica
ción de las células de las tropas que llegan. El problema es que no sólo hace que sobrevivan y se multipliquen las células del sistema inmunitario, en realidad gran número de células se estimulan por IL6. Esto puede ser un problema en casos de inflamación crónica con abundante secreción de IL6, y se ha llegado a asociar con aparición de tumores.
Como hemos dicho, las citoquinas no sólo producen inflamación, pueden tener otras funciones. Por ejemplo, algunas de las que veremos a lo largo del capítulo hacen que la respuesta inmunológica tienda más hacia tipo 1 o 2. Por ejemplo, la Interleuquina 12 (IL12) favorece mucho las respuestas tipo 1. Otras, como la Interleuquina 10 (IL10), son vitales para frenar las respuestas inmunitarias e impedir que se descontrolen. De la IL10 hablaremos largo y tendido en próximos capítulos.
Finalmente hay un grupo especial de citoquinas que funcionan como señales de llamada, hacen que las células se muevan
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Continuación de 2.2 El inicio de la infección
en una dirección o a una localización concreta. Se llaman Quimioquinas, y son importantísimas para que las tropas se desplacen de un lugar a otro.
Así que en función del tipo de patógeno que haga su aparición, los macrófagos pondrán en marcha el programa de secreción de citoquinas más conveniente. Puede estar más encaminado a organizar una respuesta más citotóxica, más Tipo 1, para eliminar las células infectadas, o más encaminado a una respuesta con más componente del complemento, anticuerpos, etc, más Tipo 2. Según las citoquinas que produzcan, por tanto, podemos hablar de macrófagos M1 y M2 respectivamente. En próximos capítulos lo explicaremos en más detalle, y veréis que el equilibrio entre un tipo de macrófagos u otro es determinante en la respuesta contra tumores.
¿Qué ocurre con los granulocitos?
Preparando el terreno para una batalla Inminente; Los granulocitos:
Como dijimos en el primer capítulo los granulocitos son células que actúan como zapadores. Acuden a la llamada de los macrófagos, preparan el terreno para la batalla que se avecina y tienen la capacidad de infligir serios daños al enemigo con sus gránulos, que actúan como bombas. Además, hay patógenos como algunos hongos y parásitos enormes, imposibles de fagocitar o destruir cuerpo a cuerpo (como veremos que hacen las NK y los linfocitos T citotóxicos). Los elementos altamente destructivos del interior de los gránulos (unas vesículas especiales) de estas células son una tremenda defensa contra ellos.
En un tejido sano no es habitual encontrar un gran número de granulocitos, pero cuando los macrófagos dan la voz de alarma, enormes números de ellos pueden desplazarse al lugar de la emergencia. Esto es porque las quimioquinas emitidas por los macrófagos (y por el propio epitelio del tejido dañado) movilizarán a granulocitos a la zona. Además, otras citoquinas harán que de entre los tres tipos de granulocito, sean los neutrófilos, los eosinófilos o los basófilos los que lleven la voz cantante.
Por ejemplo, si hay mucho TNFα en la zona lo normal es que sean los neutrófilos los que asuman el protagonismo. El TNFα hemos dicho que lo emiten los macrófagos ante la sospecha de que hay patógenos en la zona, y hace que los neutrófilos se centren en fagocitar y secretar gránulos y liberar moléculas con alto poder destructivo.
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Otras citoquinas inducen, según la necesidad, la aparición de otros granulocitos: La Interleuquina 5 es una potente llamada para los eosinófilos; estas células suelen intervenir también durante diversos tipos de infección, y son muy efectivos cuando la respuesta inmunitaria implica a linfocitos B y a sus anticuerpos. Cuando los anticuerpos (recordad que son como misiles teledirigidos) se pegan a algo, ya sea bacteria, virus, tumor, hongo o parásito, significa que los linfocitos B están actuando contra ello, por lo tanto es un peligro. Los eosinófilos detectan estos anticuerpos y empiezan a disparar sus gránulos, que contienen moléculas altamente destructivas.
La Interleuquina 4 (IL4), aunque también colabora a que aparezcan eosinófilos, suele servir de llamada de movilización para los basófilos, unas células que también colaboran en la lucha contra parásitos. Comparten varias funciones con los eosinófilos, como facilitar que otras células del sistema inmunitario penetren en el tejido (para lo cual inducen vasodilatación en la zona) o impedir la entrada de más patógenos y proteger la zona (por lo que estimulan la producción de mucus). Esto lo consiguen gracias a unas sustancias que emiten, entre ellas la histamina, 
que conoceréis por las reacciones alérgicas. Efectivamente, los basófilos son causantes de gran parte de los síntomas de la alergia y no es que lo hagan a mala fe o que hayan desertado. Es que reconocen los elementos marcados con un tipo especial de anticuerpo (La Inmunoglobulina E) que apareció durante la evolución para ayudar en la lucha contra los parásitos pero con el tiempo ha ido perdiendo protagonismo en favor de otros mecanismos de defensa. Sin embargo, cuando las Inmunoglobulinas E reconocen algo que tenemos en nuestro entorno, se puede disparar una reacción inflamatoria, en parte con la colaboración inocente de los basófilos, que creen estar destruyendo un enemigo.
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Natural Killer y el beso de la muerte:
En el caso de que haya una infección por virus, hay unas células que han nacido para detectar y destruir células que sospechan que están infectadas. Son las Natural Killer. Puede haber NKs en el tejido (hay tejidos con más presencia de NKs que otros) pero las quimioquinas emitidas por macrófagos, epitelio y granulocitos les hacen saber que se está produciendo una infección, y citoquinas como la Interleuquina 1 o la 12 hacen que las NKs se activen mucho. En este caso, la activación hace que las NKs sean mucho más potentes matando a sus enemigos.
¿Cómo sabe una NK que tiene que matar a otra célula? No tiene receptores específicos como los linfocitos T o B que le permitan reconocer inequívocamente al enemigo. Sin embargo tienen un instinto natural para olerse que una célula está infectada o es tumoral.
Cuando una célula NK entra en contacto con otra célula, la examina a conciencia buscando la presencia de elementos que le indiquen si esa célula está sana o no. ¿Os acordáis del MHC? Lo comentamos en el primer capítulo, se trata un complejo de proteínas que funcionan como una acreditación de la identidad de la célula. Se dedican a mostrar en la membrana de la célula fragmentos de proteínas que hay en el interior de la célula (luego volvemos sobre esta función). Cada individuo tiene sus propias moléculas de MHC
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Continuación de 2.2 El inicio de la infección
características. Así que lo primero que hará una célula NK al examinar otra célula es buscar las moléculas de MHC de ese individuo. Si se encuentra una molécula de MHC que no es de ese organismo significa que esa célula no es de por ahí y que hay que matarla. Esto es la principal causa del rechazo a los trasplantes, si el donante no tiene el mismo MHC que el receptor, habrá un rechazo porque las NK no encuentran el MHC correcto y atacan.
En el contexto de una infección, las células infectadas y tumorales tienen la tendencia a tener niveles más bajos de MHC en la membrana. La célula NK detecta esta disminución y se huele que esa célula no anda bien. Ante la duda la elimina sin piedad. No hay lugar a la duda en el sistema inmunitario.
Pero hemos dicho que las NK son muy finas detectando infecciones, y el anterior sistema de reconocimiento en el fondo es algo tosco. 
Hay más. Si bien es cierto que también tienen algunos receptores de PAMPs, estas células cuentan con un arsenal de receptores especiales que permiten que cuando la NK contacta con otra célula escaneen su membrana. Estos receptores reconocen algunas proteínas muy concretas que sólo aparecen en células infectadas, tumorales o que muestran algún signo de estrés. Si detectan algo significa que hay que eliminar a esa célula. También hay receptores que detectan si una célula tiene adherido un anticuerpo. Esto significa que los linfocitos B la están atacando, así que se trata de una enemiga y hay que destruirla. Por el contrario, las NKs cuentan con otros receptores de indicadores de que la célula esté sana; estimulación de estos receptores hace que la NK se refrene en sus ansias de eliminar a la otra célula.
Por lo tanto, vemos que hay una serie de señales que inclinan a la NK a dejar vivir a la otra célula mientras que otras le dan a entender que está ante un potencial enemigo o riesgo y que hay que destruir la célula que tiene delante. Tras examinar a la otra célula, la NK hace balance entre las señales que activan sus ganas de matar y las que las inhiben y toma una decisión. O bien deja vivir a la otra célula o la elimina sin piedad.
Si hay que destruir a la célula con la que se está en contacto, la NK lo hace con gran velocidad: En su interior almacena gránulos líticos, unas vesículas llenas de enzimas destinados a provocar la apoptosis en la otra célula. Es como una munición letal que se dispara por la zona en la que la célula NK está en contacto con la célula diana y desencadena rápidamente la apoptosis en ella.
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Esto es porque en el interior de los gránulos existe una proteína llamada perforina, que forma pequeñas aperturas en la célula diana; estas aperturas permiten que otros enzimas (como los granzimas) penetren en la otra célula y pongan en marcha la apoptosis de la otra célula. Tras liberar su carga letal en lo que ha venido a llamarse “El Beso de la Muerte”, la NK se libera y sigue escaneando la zona en busca de más células peligrosas.
Este mecanismo de destrucción mediante liberación cuerpo a cuerpo de gránulos líticos es exactamente el mismo que utilizarán los linfocitos T citotóxicos para destruir a sus dianas. Enseguida estamos con ellas.
Las Gammadelta, o los Boinas Verdes infiltrados en las zonas de riesgo:
Aunque de momento no vamos a profundizar mucho en ellas, hay un tipo de linfocitos que a veces se considera a caballo entre la respuesta del Sistema Inmunitario Innato y el Sistema Inmunitario Adquirido, son una especie de tropas especiales de élite de linfocitos T, los linfocitos T Gammadelta. Los presentamos brevemente en el primer capítulo, recordemos que aunque son un grupo relativamente poco numeroso de linfocitos T, están presentes en algunos epitelios con alta riesgo de infecciones como la mucosa intestinal. Mantienen contacto con gran número de células a la vez, esto les permite intercambiar señales con las células epiteliales, así que les permite actuar rápidamente en caso de infecciones. Es entonces cuando secretan péptidos microbicidas, y varias citoquinas como Interferón γ, que estimula las respuestas Tipo I, y Interleuquina 17, que entre (muchas) otras cosas puede reclutar a más neutrófilos a la zona para ayudar a eliminar al enemigo. De esta manera actúan como unas tropas de choque que frenan varios tipos de amenaza, desde parásitos a células tumorales.
Aunque son linfocitos T, su presencia en la zona (y que se activan de una manera un tanto especial que dejaremos para otro curso) hace que actúen mucho más rápido que los otros tipos de linfocitos T, que requieren varios días para movilizarse totalmente.
Las células dendríticas, desencadenando el contraataque:
Hasta este punto hemos visto como la mayoría de acciones del sistema inmunitario estaban dirigidas a contener y mantener a raya el avance de las infecciones. Hemos visto como las células del Sistema Inmunitario Innato no sólo hacen todo lo posible para destruir el mayor número de
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enemigos posible (fagocitando o mediante gránulos), sino que además se emiten gran número de señales (citoquinas y quimioquinas) dirigidas a combatir más eficientemente un tipo u otro de patógeno (Favoreciendo respuestas Tipo I y II) y a preparar el terreno para la llegada de más tropas (por ejemplo favoreciendo que los vasos se dilaten).
Pero es la hora de la llegada de las tropas de élite. En muchos casos la respuesta Innata no es suficiente, y necesitamos a células que sean muy potentes contra el patógeno en concreto que amenaza nuestro cuerpo.
Es la hora de los linfocitos.
Recordad que cada linfocito B y T tiene un receptor específico y único contra una hipotética amenaza (a diferencia de las células del sistema inmunitario innato que tienen receptores generales contra diferentes tipos de amenaza, como los receptores de PAMPs). Hay millones de linfocitos con receptores diferentes, con lo que potencialmente tenemos linfocitos que reconocerían cualquier cosa que no pertenezca a nuestro cuerpo o forme parte de nuestra microbiota. Al hacerlo se multiplican a una tremenda velocidad y adquieren unas propiedades especiales que veremos en breve, pero que los convierten en la defensa más poderosa de nuestro cuerpo.
Es este potencial bélico lo que hace que tengan que estar tan estrechamente regulados. La mayoría de los linfocitos se encuentran en órganos linfoides secundarios (bazo, ganglios linfáticos…) que son como cuarteles, donde aguardan a recibir noticias de posibles invasores. Es importante que se encuentren aquí, razonablemente alejados de otros tejidos; aunque durante su desarrollo los linfocitos son cribados mediante unos durísimos procesos de selección para eliminar cualquier posible linfocito
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que reaccione contra algún antígeno de nuestro organismo, siempre es posible que escape alguno. Estando acuartelado en los órganos linfoides es más difícil que estos linfocitos entren en contacto con el antígeno que los activa y provoquen una respuesta autoinmune.
Además, imaginemos que los diferentes linfocitos estuvieran dispersos por todos los tejidos. Ahora pongámonos en el caso de que penetre en el organismo un patógeno A. En las primeras fases de la infección la cantidad de patógeno es relativamente baja y el cuerpo inmenso, con lo cual sería bastante improbable que un linfocito se topase y reconociese A por las inmediaciones. En la mayoría de los casos los linfocitos específicos contra A sólo se activarían cuando la infección fuese generalizada.
Por lo tanto lo más eficiente se tener a tropas que de manera regular vayan llevando información desde los tejidos a los cuarteles generales. Necesitamos a células que recojan antígenos en los tejidos y los lleven a las zonas donde están concentrados los linfocitos T, los ganglios linfáticos y el bazo. Estas células, que actúan como espías en terreno enemigo, son las células dendríticas.
Las células dendríticas se encuentran infiltradas en los tejidos y gracias a sus prolongaciones (por eso se denominaron dendríticas) abarcan una gran superficie. El tener un extenso alcance les resulta una importante ventaja en sus tareas de muestreo, puesto que se necesitan menos dendríticas para tener vigilada un área. Son capaces de fagocitar partículas y microorganismos, pero también recogen muestras del fluido extracelular de manera regular por si hay signos de infección.
Las células dendríticas también tienen gran cantidad de receptores de PAMPs, así que cuando encuentran algún elemento que les indica que puede haber una infección o un tumor se activan e inician su labor más importante: Activar los linfocitos T.
Veámoslo con un ejemplo:
Pongamos que cierto número de virus se está diseminando en un tejido como la piel. Las células dendríticas, durante su muestreo recogerán y llevarán a su interior algunos de estos virus, los procesarán y los convertirán en fragmentos pequeños, en antígenos que más adelante podrán reconocer los linfocitos T. Puede tratarse de virus completos fagocitados, pero también pueden recoger fragmentos de virus que hayan muerto destruidos por las barreras físicas, los granulocitos, etc. Aunque parezca curioso, otra manera que pueden tener las dendríticas de llevar a su interior a
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los virus y procesarlos es permitir que los virus las infecten. La cuestión es que ya tenemos algunos virus procesados y fragmentados en el interior de la célula dendrítica.
La célula dendrítica ha recogido información del virus, pero ¿cómo sabe que lo ha hecho? No tiene ojos que le indiquen “Ah, claro, esto debe tratarse de un virus”. Algo le tiene que indicar que hay una infección en la zona y que se trata de virus. Es aquí cuando entran en juego los receptores de PAMPs. En este caso podría tratarse de alguna proteína común entre diferentes virus, o de fragmentos de DNA o RNA viral. Estos elementos son los que hacen que la célula dendrítica sea realmente consciente de la infección y se active.
En este momento la célula dendrítica cambia completamente su comportamiento. Ocurren cuatro cosas:
Por un lado deja de fagocitar y de tomar muestras de las inmediaciones. Hay una infección, así que hay que notificarlo a los linfocitos.
Por el otro, abandona el tejido infectado, entra en los vasos sanguíneos o linfáticos presentes en los tejidos y se desplaza a los ganglios linfáticos o el bazo, donde están acuartelados los linfocitos T a la espera, precisamente, de las noticias que traen las dendríticas de los tejidos.
En tercer lugar, una vez en los órganos linfoides vuelve a entrar en juego el MHC: Recordad que son proteínas que sirven de plataforma para exponer en la superficie de las células fragmentos representativos de las proteínas que hay en el interior de una célula. Es decir, presentan en la superficie lo que hay en el interior. Esto significa que si una célula sana ha sido infectada por virus o bacterias también va a mostrar en su superficie pequeños fragmentos de estos patógenos. Esto permitirá (más adelante lo veremos) a los linfocitos T localizarlas y destruirlas. Pero las dendríticas aprovechan las moléculas de MHC para mostrar los fragmentos que han ido encontrando y presentárselos a los linfocitos T. Extienden otra vez sus prolongaciones y contactan con todos los linfocitos que pueden, mostrando los fragmentos de proteínas que han encontrado al máximo de linfocitos.
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Y la cuarta cosa que sucede la contaremos en el siguiente punto, en el que por fin entran en juego los linfocitos T. Prestad atención porque el concepto que viene ahora es ESENCIAL para entender cómo funciona la inmunoterapia.
Movimiento en los cuarteles generales: Los linfocitos T se activan.
Los ganglios linfáticos y el bazo son órganos repletos de linfocitos; en los gánglios abundan los linfocitos T, mientras que en el bazo hay más Bs que Ts. Recordad que los linfocitos T son soldados de élite; reconocen y se activan por un sólo antígeno, una sóla molécula, pero cuando se activan responden con tremenda potencia. Sin embargo, hasta que se activen se encuentran acuartelados en estos órganos en un inofensivo estado que se denomina naïve.
Una vez activados hay dos tipos de linfocitos T, como recordaréis del primer tema: Por un lado están los linfocitos T citotóxicos, que destruyen células infectadas o tumorales de la misma manera que las NK. Por el otro tenemos los linfocitos T cooperadores, que secretan citoquinas que coordinan y potencian la respuesta inmunitaria más conveniente según el caso.
La cuestión es que como hemos dicho, son tan eficientes realizando sus funciones que hay que controlar mucho cuándo se activan. Y los linfocitos T sólo se pueden activar cuando llega una
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célula dendrítica y les muestra el antígeno que reconocen bien presentadito en una molécula de MHC. Para ello tienen un receptor especial, llamado Receptor de Células T o TCR. Cada linfocito T tiene un TCR propio y exclusivo, que reconoce un antígeno diferente. Hay un repertorio de millones de linfocitos T con TCR diferentes, lo que permite reaccionar contra virtualmente cualquier amenaza.
Los linfocitos T han sido entrenados duramente para que su receptor, su TCR sólo pueda activarse cuando su antígeno se les presenta en moléculas de MHC. Esto evita que los linfocitos T se activen arbitrariamente por un fragmento de proteína que circule por la sangre o los vasos linfáticos. Solamente cuando llegue una célula dendrítica de los tejidos y les presente los antígenos en moléculas de MHC habrá posibilidad de que los linfocitos T se activen.
Volvamos a la célula dendrítica que usábamos de ejemplo: Cada linfocito T reconoce un sólo antígeno, por lo que la célula dendrítica que había encontrado la infección viral debe contactar con el máximo número posible de linfocitos T naïve para encontrar cuanto antes al linfocito que sea específico del virus que está infectando la piel. En algún momento una dará con un linfocito que sea el correcto, y pueda reaccionar contra la amenaza.
Pero aquí se presenta un nuevo problema. Si dejamos que un linfocito T se active simplemente con que su receptor (TCR) reaccione con un MHC presentando un antígeno, corremos el riesgo de que accidentalmente o por azar este receptor se estimule y de pronto un linfocito T organice una respuesta tremenda por error.
Los sistemas delicados necesitan siempre más de una medida de control. Y los linfocitos T naïve deben activarse solamente cuando una célula dendrítica les presente un antígeno de una amenaza. Por ello, la cuarta cosa que hace una célula dendrítica cuando encuentra una amenaza en los tejidos es mostrar en su membrana algo que le indica al linfocito T que está entrando en contacto con una célula dendrítica y que esta célula ha estado en contacto con una amenaza. Se llaman moléculas coestimuladoras. ¡¡Atención!! ¡¡Concepto importante para entender la inmunoterapia!! Los linfocitos T sólo se pueden activar cuando:
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- Una célula presentadora, como una dendrítica, les muestra un antígeno presentado en una molécula de MHC.
- Este antígeno es el que ese linfocito T reconoce específicamente, a través de su receptor TCR.
- La célula presentadora muestra en su membrana moléculas coestimuladoras.
Las moléculas coestimuladoras más importantes de las que hablaremos se llaman CD80 y CD86 (también llamadas B7.1 y B7.2). Para detectarlo en las células dendríticas los linfocitos T tienen a su vez otro receptor, llamado CD28. Para aclararnos mejor, echad un ojo al dibujo un poco más abajo.
Cuando las células dendríticas se encuentran con una amenaza en los tejidos como la piel, empiezan a mostrar en su membrana enormes cantidades de CD80/86 (o B7.1 y B7.2), de manera que cuando se encuentre a un linfocito, a éste no le quepa duda de que hay una infección.
Entonces es cuando los linfocitos se activan de verdad y adquieren sus verdaderas propiedades, abandonan su estado naïve, empiezan a multiplicarse explosivamente y
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a convertirse o bien en células citotóxicas o células T cooperadoras. En el próximo tema profundizaremos algo más en este punto.
¿De qué depende que se conviertan en una cosa u otra?
Al igual que en un ejército, hay divisiones de linfocitos T, y cada una tiene su propia identificación. Los linfocitos que lucen en su membrana la molécula CD8 están orgullosamente destinados a ser citotóxicos. Los linfocitos que en cambio adquirirán labores más logísticas y de organización y serán T cooperadores tienen a su vez una molécula que se llama CD4. En muchos artículos y otras fuentes veréis que a los linfocitos T se refieren como CD8+ o CD4+, así que ya sabéis lo que significa.
Resumiendo; nuestra hábil célula dendrítica ha detectado una infección, ha dejado de recoger información y se ha dirigido a los órganos linfoides (bazo y nódulos linfáticos). Allí muestra fragmentos de lo que ha encontrado (entre ellos fragmentos del virus del ejemplo) montados en moléculas de MHC a los linfocitos T, al tiempo que muestra en su membrana CD80 y 86. De esta manera los linfocitos T que tengan un TCR que reconozca antígenos del virus se pueden activar sabiendo a ciencia cierta que hay una infección. ¿Y ahora qué?
Los Linfocitos T Citotóxicos se lanzan al asalto:
Según el tipo de amenaza que haya detectado la célula dendrítica, si se trata de invasores intracelulares, hongos, bacterias, etc. la célula dendrítica cuando entra en contacto con los linfocitos T liberará unas citoquinas u otras. Esto forma parte de la información que transmite una célula dendrítica; según lo que haya detectado, al llegar a los cuarteles generales solicita refuerzos de las células más competentes para destruir la amenaza.
Si la amenaza es intracelular -o un tumor– , el principal objetivo consiste en encontrar y destruir a las células infectadas o potencialmente peligrosas lo más rápidamente posible. Las células encargadas de esto son principalmente los linfocitos T citotóxicos (en inglés Cytotoxic T Lymphocyte o CTL). También necesitarán a células cooperadoras que coordinen al resto de células para que apoyen la función de estos linfocitos. Este tipo de células cooperadoras se denominan cooperadoras tipo 1, (en inglés T helper 1 o Th1). Por lo tanto las células dendríticas liberarán
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citoquinas que potencien la capacidad de matar de las células citotóxicas, e instruyan a las células T cooperadoras para convertirse en Th1. Entre ellas la más importante es la Interleuquina 12 (IL12), que comentamos antes. No es la única, hay otras como las Interleuquinas 18, 23 y 27 que también colaboran en este proceso; pero de momento con que mantengáis en la mente la IL12 es suficiente.
Es en este momento cuando los linfocitos T citotóxicos y cooperadores Th1 se dirigirán al foco de la infección. ¿Cómo lo encuentran? En realidad lo que hacen es salir a la circulación sanguínea, recorrer el organismo y se detendrán cuando pasen cerca de un tejido que esté emitiendo citoquinas y quimioquinas como señal de alarma. Recordemos que casi todas las células presentes en el foco de la infección estarán secretando citoquinas en señal de alarma, tanto macrófagos como granulocitos, células del epitelio,… de hecho incluso las células que forman la pared del vaso sanguíneo cambian y emiten señales de alarma. No hay duda, pues, de dónde deben detenerse los linfocitos T activados. Al llegar a la zona se adherirán a la pared del vaso sanguíneo y pasarán entre las células de su pared. Ya están listas para la acción.
Los linfocitos T citotóxicos se ponen a trabajar. Empiezan buscar concienzudamente el contacto con todas las células que encuentran en la zona y revisan sus moléculas de MHC. Es como si les pidiesen la documentación. En el ejemplo de una infección por virus, en el momento que encuentran una célula que en su MHC presenta antígenos virales (recordad que la célula mostrará todo lo que haya en su interior), el linfocito la destruirá inmediatamente. Para ello usará su letal munición, los gránulos líticos, de la misma manera que las células NK. Son increíblemente eficientes en su trabajo, pueden matar en serie células peligrosas a un ritmo de una célula alrededor de cada 10 minutos. Puede pareceros lento, pero desde el punto de vista de una célula es extremadamente rápido. Cuando han liberado su carga de perforina y granzimas a una célula, saltan a la siguiente.
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Los linfocitos cooperadores Th1 mientras tanto colaboran con los CTL liberando grandes cantidades de moléculas que ayudan a la respuesta Tipo 1, siendo la más importante de ellas el famoso Interferón gamma. Esta citoquina (que también liberan los linfocitos T citotóxicos y las células NK) tiene gran cantidad de funciones, bastante relacionadas: En primer lugar hace que las células NK y los linfocitos T Citotóxicos sean más eficientes matando a sus enemigos. También favorecen que los macrófagos centren su actividad en digerir todo lo que engullan de manera que cualquier virus que ande libre puede acabar en sus fauces y ser destruido. Además ayuda a reclutar neutrófilos a la zona, y a que estos utilicen a fondo su arsenal destructivo. De esta manera en breve no quedará célula infectada en pie y se limitará y controlará la expansión de la infección.
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Recordad que, además, células que hayan encontrado PAMPs de virus, como los macrófagos y las dendríticas producirán todavía más citoquinas que favorezcan que las cooperadoras sean Th1 y favorezcan la respuesta citotóxica (como TNFa o IL12). De esta manera se crea un ambiente en el que todas las células están coordinadas en un poderoso contraataque que no concluirá hasta destruir todas las células infectadas.
Vemos que las células nunca actúan por sí solas, sino que necesitan colaborar estrechamente entre ellas para ser eficientes rechazando a las infecciones.
Pero hasta ahora hemos estado hablando de lo que ocurriría en el caso de una infección intracelular.
¿Qué ocurre cuando hay que eliminar una amenaza que no se encuentra en el interior de la célula, sino campando a sus anchas, como en el caso de muchas bacterias? ¿O qué pasa con los virus que se encuentran fuera de las células? ¿Cómo se destruyen?
La sección de artillería, los linfocitos B:
En las próximas líneas, y para rematar el capítulo vamos a darnos un breve chapuzón en el apasionante mundo de los linfocitos B y los anticuerpos.
Las células NK y los linfocitos T citotóxicos pueden eliminar aquellas amenazas que consistan en células dañadas, infectadas o tumorales, ya que actúan mayoritariamente cuerpo a cuerpo. Pero poco pueden hacer contra una invasión de bacterias, de hongos, parásitos… Tampoco son capaces de destruir a los virus si estos no están en el interior de otras células.
En este caso son mucho más eficientes las estrategias centradas en el uso de anticuerpos contra el enemigo. Recordemos que un anticuerpo es una molécula que funciona como un misil teledirigido contra una sola diana específica. Cuando la encuentra se adhiere a ella y esto desencadena varias cosas; en primer lugar un montón de anticuerpos cubriendo una amenaza la neutralizan. Pero es que además, los anticuerpos pegados a cualquier elemento lo marcan para que macrófagos y granulocitos los fagociten y destruyan. ¿Y os acordáis del sistema de complemento, una especie de defensas automatizadas? Pues varios componentes de este sistema se unen a microorganismos marcados con anticuerpos, les provocan perforaciones en la membrana y les causan una muerte espantosa.
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He aquí, por tanto, otro sistema de defensa potentísimo que hay que controlar y regular con máxima precisión. En muchas enfermedades autoinmunes como lupus y diabetes encontramos anticuerpos contra elementos propios, y los efectos pueden ser devastadores.
Por lo tanto hay que controlar cuándo y dónde los linfocitos B producen sus anticuerpos.
Conceptualmente el mecanismo general de control de los linfocitos B se parece mucho al de los linfocitos T:
- Estos linfocitos se encuentran también acuartelados en los órganos linfoides como el bazo y los ganglios linfáticos, a la espera de que alguna amenaza les obligue a salir. Los linfocitos B se encuentran agrupados en regiones del ganglio llamados folículos.
- Al igual que los linfocitos T, tienen un receptor específico contra un solo antígeno, y hay una diversidad inmensa de linfocitos B con receptores diferentes. Este receptor es el receptor de las células B (B cell receptor o BCR).
- Se encuentran también en estado inactivo, naïve hasta activarse.
- El antígeno o la señal, tiene que llegar a ellos en el bazo o los ganglios.
- También necesitan en la mayoría de los casos una combinación de señales para activarse y convertirse en linfocitos B realmente funcionales (que explicaremos a continuación)
Pese a las similitudes, hay diferencias importantes en cómo se activa un linfocito B frente a cómo lo hacen los linfocitos T. Imaginemos que una ignominiosa bacteria penetra vilmente en el organismo, se multiplica y está trayendo de cabeza a macrófagos, neutrófilos y demás granulocitos. Por muy terribles que sean estas bacterias, siempre habrán caído unas cuantas en su lucha contra los epitelios y células del sistema inmunitario innato, por lo tanto quedarán restos de bacterias dispersos por el tejido infectado. Y como todos los tejidos, cuenta con unos conductos que a modo de tuberías drenan y limpian el líquido y las partículas, los vasos linfáticos.
Estos vasos, por los que no circula la sangre sino linfa, conectan directamente con los ganglios linfáticos. De esta manera a los ganglios llega constantemente una muestra de lo que se encuentra en todo momento en los tejidos. No sólo llegarían fragmentos de la bacteria al ganglio, sino incluso bacterias completas que se hubiesen introducido en el torrente linfático. Ya tenemos una muestra de la amenaza en los cuarteles generales de los linfocitos. Ahora los linfocitos B tienen que detectarla y activarse.
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A diferencia de los linfocitos T, el receptor de los linfocitos B naïve puede detectar los antígenos sin necesidad de que una célula los procese y los presente en moléculas de MHC, puede activarse directamente. En realidad estos receptores no son más que los anticuerpos que luego dispararán, pero que por el momento se encuentra pegado a su membrana y funciona como un detector de amenazas.
Así que cuando los fragmentos de bacterias o las bacterias mismas llegan a los ganglios a través de la linfa, pasan junto a millones de linfocitos B. Cuando pasen junto a uno que tenga un receptor específico contra ese antígeno, el receptor se unirá y se activará. Además, aunque está sujeto a discusión, parece que algunas células dendríticas y macrófagos podrían atrapar bacterias y antígenos en su membrana y acercarlos a las células B, facilitando su activación. En todo caso, el contacto entre el receptor de los linfocitos B y su antígeno supone la primera señal de activación. Pero como en el caso de los linfocitos T, necesitamos algo que confirme al linfocito B que efectivamente debe activarse, una segunda señal como la de CD80/86 en los linfocitos T.
Linfocitos B y T unen fuerzas para producir anticuerpos:
Los anticuerpos y los linfocitos B fueron algunos de los descubrimientos más tempranos dentro del campo de la inmunología. Pronto se descubrió que había otras células que se originaban en el timo (los linfocitos T), que no producían anticuerpos. Pero a final de los años 60 hubo una sorpresa mayúscula cuando en una serie de experimentos en ratones se eliminaron los linfocitos B, los linfocitos T o ambos. Curiosamente en ninguna de estas condiciones se producían anticuerpos; los
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animales que no tenían células T no producían anticuerpos.
Esto quería decir que los linfocitos T son necesarios para que los linfocitos B produzcan anticuerpos. Efectivamente, existen unos linfocitos T especiales que proporcionan la segunda señal de activación, la equivalente a las moléculas de coestimulación.
Se trata de unos linfocitos T cooperadores especializados en proporcionar esta señal a los linfocitos B, sin los cuales los linfocitos B no son capaces de armarse y empezar a disparar los anticuerpos que hasta el momento hacían de receptores en su membrana. ¿De dónde salen estos linfocitos T cooperadores?
Volvamos al contexto de la infección por bacterias. Hemos dicho que algunos fragmentos y bacterias eran drenados por los vasos linfáticos y esos eran los que proporcionaban la primera señal a los linfocitos B. Mientras tanto, las células dendríticas en el tejido infectado han ido haciendo su trabajo y han recogido muestras de las bacterias. Además, estas bacterias habrán estimulado sus receptores de PAMPs, indicando a la dendrítica q
ue tiene que llevar todas las muestras que ha recogido a los ganglios linfáticos. Una vez allí presentará, como siempre, todos los antígenos que pueda a los linfocitos T. Los receptores de PAMPs que se han activado indican que el invasor es una bacteria, así que la célula dendrítica indica a los linfocitos T CD4, los futuros cooperadores, que se necesita una estrategia de ataque Tipo 2, basada en anticuerpos, el sistema de complemento y granulocitos que destruyan lo marcado por anticuerpos. Obviamente esto lo hace enviando citoquinas concretas a los linfocitos T CD4 naïve, recordemos que la manera que tienen las células del sistema inmunitario de comunicarse. Por lo tanto, muchos de los linfocitos T cooperadores que se diferenciarán serán de Tipo II, los llamados T Helper 2 o Th2. Volveremos a ellos en breve.
Pero otro grupo de linfocitos T CD4 naïve se convertirá en una unidad especial de cooperadores que se dirigen hacia donde se encuentran los linfocitos B, a los folículos (de ahí deriva el nombre que se les dio, Follicular T Helper Cells o Tfh). Allí contactan con los linfocitos B que han detectado ya la amenaza, los que necesitan la segunda señal para acabar de activarse. Es gracias a este contacto y a las citoquinas que proporciona el linfocito Tfh que el linfocito B puede acabar de diferenciarse.
Es entonces cuando se desata el infierno.
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Los linfocitos B empiezan a multiplicarse y a armarse. En un complejo proceso genético en el que no vamos a entrar, los anticuerpos que hasta ahora tenían en la membrana a modo de receptor, los empiezan a producir en grandes cantidades para dispararlos. Existen diferentes tipos de anticuerpos, que se secretan según diferentes estímulos y situaciones, pero no complicaremos el asunto por el momento. Las células activadas crecen de tamaño y empiezan a secretar anticuerpos en grandes cantidades. Los inocentes linfocitos B naïve se han convertido en células plasmáticas, los artilleros de élite del sistema inmunológico.
Los anticuerpos disparados pasan a la circulación sanguínea, lo que les permite llegar a todo el organismo. Además, parte de los linfocitos B activados se desplazarán hacia el lugar de la infección, tal y como describimos que hacían los linfocitos T.
Una vez en el tejido infectado siguen secretando más anticuerpos, y unen sus fuerzas a los granulocitos de la zona y a los linfocitos T cooperadores Th2, que también han migrado a la zona de la batalla. Allí estos linfocitos colaboran en la labor de los linfocitos B, y también reclutan a granulocitos como los eosinófilos para que atrapen y destruyan todo lo que tenga un anticuerpo adherido. Como hemos dicho antes, las moléculas de complemento también se unirán a las bacterias que hayan sido detectadas por anticuerpos, provocándoles graves daños en la membrana e induciéndoles la muerte. Con todos estos mecanismos en marcha, la rueda del sistema inmunitario aplasta la infección.
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De todas maneras, llegados a este punto quedan muchas preguntas por contestar. ¿Cómo se eliminan los restos de la batalla? ¿Qué pasa con los linfocitos, que se han multiplicado a millones? ¿Cómo se vuelve a la calma en el sistema inmunitario? ¿Qué pasa si un mismo patógeno vuelve a infectar? Todas estas respuestas las encontraréis en el próximo capítulo.
Consideraciones finales del capítulo:
Hemos hablado de muchas cosas en este capítulo, así que vale la pena recapitular y extraer algunas conclusiones:
1) En todas las respuestas que hemos descrito hay una comunicación constante entre muchos tipos de célula del sistema inmunitario. Un solo tipo celular no consigue nada.
2) Hay muchos puntos de control que evitan que la respuesta del sistema inmune adquirido se desencadene. Estos puntos son los que luego aprovecharán los tumores para escapar del ataque de nuestro organismo.
3) Según el tipo de amenaza que se cierna sobre nuestro cuerpo, se pone en marcha el tipo de respuesta más efectiva. No se responde a todos los patógenos de la misma manera.
En el próximo capítulo hablaremos de cómo se finaliza la respuesta, de los mecanismos de control de la activación de los linfocitos, de los linfocitos T reguladores, de células de memoria y cada vez nos internaremos más en la inmunoterapia.
¡Hasta el siguiente capítulo!
Agradecimientos:
A María González Cao por la coordinación y revisión.
A Carlos del Fresno, Ángel F. Álvarez, Lucía Parrilla y Miriam Agúndez Llaca por la revisión y consejos.
A Juan Pablo Mena, Mireia Menal y Bernat Romaguera por la música del video.
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