Curso de Inmunoterapia en Cómic
Patrocinado por:
¡Bienvenidos a este curso de Inmunoterapia en cómic! ¿Qué es esto? ¿Quién lo hace? ¿Para qué sirve? Todas estas respuestas las podéis encontrar en el video que tenéis a continuación:
Tal como indicamos en el vídeo, el objetivo de este curso introducir de manera sencilla y desenfadada los conceptos básicos para poder comprender el funcionamiento del sistema inmunitario, y de ese modo asentar las bases permitirán entender los mecanismos de acción y toxicidades de los tratamientos inmunológicos desarrollados para el tratamiento del cáncer, y en concreto del melanoma avanzado.
La comprensión del funcionamiento del sistema inmunitario es difícil hasta para los especialistas que trabajan en inmunología o inmunoterapia. Por tanto no es extraño que en estos tiempos en que se han producido grandes avances en el tratamiento del cáncer mediante inmunoterapia, haya cierto desconcierto cuando uno se enfrenta por vez primera a los artículos de inmunología.
Más que intentar explicar millones de conceptos o bombardearos con nombres de células, marcadores y moléculas, intentaremos introducir pocos conceptos, pero de manera firme.
¡Esperamos que os guste!
1.1) Introducción
Analicemos lo que vemos en el cómic sobre estas líneas. Es una escena de guerra, eso parece claro, aunque carente de la épica de las grandes batallas. Parece que un conflicto lleva en marcha durante bastante tiempo. Las tropas están agotadas, los altos mandos confusos, la voluntad de luchar resquebrajada. De hecho, lo que parece un enemigo parece campar a sus anchas en la mismísima base de los protagonistas. Que por cierto, se trata de linfocitos.
Lo que está ocurriendo en la escena superior es una escena demasiado frecuente durante el desarrollo de numerosos tumores. Las tropas del sistema inmunitario no son capaces de eliminar las células tumorales, que de manera lenta pero inexorable desarrollan mecanismos para prolongar el conflicto, y en última instancia, volver al sistema inmunitario completamente pasivo frente a la invasión.
Las tropas más increíbles y especializadas de la naturaleza acaban bajando los brazos ante el avance tumoral. ¿Por qué? ¿Cómo ocurre esto? ¿Cómo se puede volver a estimular a nuestras tropas? Estas preguntas las iremos desvelando a lo largo de este curso.
Pero antes de empezar, no seamos impacientes e intentemos plantearnos la pregunta de ¿Qué es el sistema inmunitario? ¿Para qué sirve?
1.2) ¿Qué es el Sistema Inmunitario?
¿Quiénes somos? ¿Hasta dónde llega nuestro ser? ¿Dónde empiezan los demás? ¿Qué es una amenaza?
Estas preguntas, algunas de las cuales han traído a los filósofos de cabeza durante milenios, representan las disyuntivas a las que se enfrenta nuestro sistema inmunitario todos los días. Obviamente, no es un asunto fácil de resolver.
Cualquier organismo multicelular, desde las esponjas hasta nosotros, incluso el organismo vegetal más sencillo, necesita saber qué células pertenecen a su propio organismo, qué representa alimento, y qué supone una amenaza. Y si existe una amenaza, necesita hacerle frente.
Vamos a hacer un recorrido breve por la historia del sistema inmunitario. Puede parecer que estamos a años luz de la inmunoterapia, pero entender esto nos permite comprender mejor por qué nuestro sistema inmunitario reacciona así cuando se encuentra frente a un tumor.
Continuación de 1.2 ¿Qué es el Sistema Inmunitario?
Nos centraremos en el reino animal, aunque no olvidemos que los organismos vegetales gozan de un avanzado sistema inmunológico. De hecho las plantas tienen mecanismos para percibir compuestos derivados de microorganismos y producir metabolitos antimicrobiales llamados fitoalexinas. Pero remontémonos a los organismos más sencillos.
La vida se originó en unas condiciones considerablemente hostiles. La competencia con otras formas de vida probablemente hizo que la presión selectiva fuera monumental, por lo que seguramente prevalecieron los organismos que tenían algún mecanismo de defensa. Al fin y al cabo, cualquier organismo necesita mecanismos para garantizar la integridad, homeostasis y supervivencia celular.
Cuando se es un organismo unicelular, todo lo que no seas tú puede ser una amenaza. Incluso el organismo más sencillo puede ser víctima de virus o de plásmidos (ciertas moléculas de DNA circulares). 
Por curioso que parezca, incluso las bacterias son capaces de defenderse de amenazas del exterior, y de manera sorprendentemente eficiente. Muchas, a su manera son capaces de desarrollar cierta resistencia a infecciones pasadas, gracias al sistema CRISPR (tremendamente de moda a día de hoy en biología molecular). Este sistema permite degradar DNA de determinados patógenos, incorporar algunos fragmentos a su propio material genético y finalmente generar unos RNA que coordinan la destrucción del patógeno en futuras infecciones.
Entrando ya en el mundo de las células eucariotas, nos encontramos con unos organismos unicelulares, las amebas, que recuerdan enormemente a los macrófagos de nuestro sistema inmune. Se mueven aparentemente al azar, fagocitando lo que encuentran a su alrededor (incluso potenciales amenazas) y convirtiéndolo en su alimento. Esta estrategia tan 
Leyendo…
Continuación de 1.2 ¿Qué es el Sistema Inmunitario?
antigua ha sido tan increíblemente exitosa que todos los eucariotas superiores la han adquirido. Las esponjas y las medusas, antiquísimos como son, ya gozan de células fagocíticas llamadas amebocitos. Todo tipo de invertebrados y vertebrados tienen de células similares patrullando su organismo. Quién le iba a decir a las primeras amebas que su diseño lo iba a adquirir el reino animal al completo como parte de sus defensas.
El principio que siguen estas células para actuar fagocitando es muy sencillo pero efectivo. Estas células gozan de receptores que transmiten señales a la célula para indicarle si hay alimento o amenazas a su alrededor. Cuando con estos receptores se estimulan por algo, la célula se lo zampa.
Entrando ya en los organismos pluricelulares tenemos, como decíamos un problema adicional. Muchas células parecidas juntas en un organismo. ¿Estamos seguros de que la célula que tengo al lado es de mi propio organismo? ¿Me la tengo que cargar? Si quiero tener intercambio de material genético con otros miembros de mi especie, lo que viene siendo intercambio sexual ¿cómo sé que el otro individuo es de mi especie y no un patógeno? ¿Me lo cargo ante la duda?
La capacidad de diferenciar lo propio de lo ajeno es el mayor problema del sistema inmunitario, y está presente desde el más tierno inicio de los organismos pluricelulares. Que las células que defienden un organismo se confundan y ataquen al propio organismo es lo que se llama autoinmunidad. Y el más sencillo de los organismos pluricelulares ya tiene que hacer frente a este problema. ¿Cómo lo hacen?
Las esponjas, medusas y primeros gusanos tienen, como decíamos, células fagocíticas con receptores celulares que distinguen lo propio de lo amenazador. Estos receptores se estimulan cuando entran en contacto con moléculas que habitualmente se encuentran en potenciales patógenos. La selección natural ha obrado sobre ellos de manera que se han seleccionado los receptores que detectan elementos que con frecuencia están en patógenos. Las moléculas que reconocen se llaman PAMPs (Pathogen Associated Molecular Patterns). Reconocen RNA de virus, polisacáridos de bacterias y hongos, etc. Muchas células de nuestro propio sistema inmunitario, (los macrófagos, por ejemplo) todavía tienen receptores de PAMPs. Otros receptores detectan señales de que ha habido daño en alguna célula de
Leyendo…
Continuación de 1.2 ¿Qué es el Sistema Inmunitario?
los alrededores, lo cual indica que algo no va bien. Por ejemplo detectan si hay ADN fuera del núcleo celular, presencia de proteínas que aparecen sólo si hay daños en la matriz extracelular… Se llaman DAMPs (Damage Associated Molecular Patterns) y ojo, que aunque esto parezca peregrino, veremos que estos receptores tienen gran importancia en el desarrollo de los tumores resistentes al sistema inmunitario.
Cuando estos receptores se estimulan, se disparan una serie de señales que hace, no sólo que las células fagocíticas actúen, sino que también emitan señales que reclutan a otros tipos de células para que colaboren en la destrucción de la amenaza. Cuando más ascendemos en el árbol evolutivo encontramos más células diferentes, tropas más diversas. Además de las células fagocíticas, 
en los urocordados (unos animales con forma de botijo que viven en el mar) aparecen por primera vez los granulocitos, unas potentes células que expulsan el contenido de unas vesículas, o gránulos, para destruir los patógenos.
Hasta el momento las células que hemos visto andan por el organismo patrullando, siempre listas para detectar moléculas que se hayan presentes de manera general en los patógenos. Todas estas células tienen un montón de receptores diferentes, cuantos más tengan, más tipos de amenaza reconocerán. Sin embargo no hay células específicas, especialistas en destruir a un virus o bacteria concreto. Estas células forman parte de un Sistema Inmunitario Innato, siempre alerta, siempre listo, pero inespecífico.
No es hasta la aparición de los primeros peces que por primera vez encontramos a nuestras queridas tropas de élite, los linfocitos. Unas pequeñas células que reconocen con alta especificidad a una amenaza en concreto, y desencadenan una potentísima (aunque lenta) respuesta contra ella. No sólo eso, sino que una vez se enfrentan a una amenaza desarrollan células de memoria que previenen contra nuevas infecciones de ese patógeno. Esto supone la histórica aparición del Sistema Inmunitario Adaptativo.
Leyendo…
Continuación de 1.2 ¿Qué es el Sistema Inmunitario?
Los peces más sencillos, sin mandíbulas, tienen linfocitos sencillos con receptores diferentes de los nuestros; son los peces cartilaginosos como los tiburones los primeros que empiezan a tener linfocitos T y a desarrollar las primeras inmunoglobulinas. Y los peces óseos ya tienen un repertorio de células que incluye las células prototípicas de nuestro sistema inmunitario: linfocitos, macrófagos, monocitos, dendríticas, neutrófilos, eosinófilos, basófilos, mastocitos, NKs…
Por lo tanto las estrategias inmunitarias a lo largo de la historia son las siguientes:
– Hasta los peces la inmunidad se basa en células con un repertorio de receptores enorme que reconocen un enorme espectro de potenciales patógenos. Cuando estas células detectan una amenaza, hacen que se movilicen más células fagocíticas y secretoras de moléculas que eliminan a los patógenos.
– A partir de los peces aparece un sistema inmunitario adaptativo. Las células fagocíticas y granulocitos frenan las amenazas en sus primeras fases, mientras se organiza una respuesta mucho más eficaz y específica contra ella.
¿Es mejor nuestro sistema inmunitario que el de los invertebrados? La respuesta no es tan obvia como parecería; los organismos que no tienen linfocitos, tan poderosos y específicos, a cambio suelen tener un arsenal de receptores inmenso, que reconocen muchísimas potenciales amenazas.
Así que no subestiméis el poder inmunitario de un erizo de mar.
Leyendo…
1.3) La tolerancia
Por lo tanto, a estas alturas de la evolución tenemos un ejército de células que nos protege de las amenazas como bacterias, virus, parásitos, hongos… Un momento, hemos dicho bacterias, pero como bien se encargan los anuncios de yogures de recordarnos, tenemos una abundante flora en el tracto intestinal. Y no nos la cargamos. Y si nos ponemos a pensar, un espermatozoide abriéndose paso a codazos por las trompas de Falopio también es un elemento extraño para el organismo de la mujer, y sin embargo no hay una respuesta inmunitaria contra él… ¡Gracias a Dios!
Nuestro sistema inmunitario dedica una cantidad enorme de esfuerzo y energía a crear y mantener mecanismos para tener bajo control respuestas inmunitarias contra lo que no hay que atacar, en tolerar determinadas cosas. Durante este curso veremos que el concepto de tolerancia nos perseguirá incesantemente. De hecho, lo que ocurre cuando los tumores dejan de ser eficazmente eliminados por nuestro organismo es que nuestro sistema inmunológico se ha vuelto tolerante a ese tumor. Pero estamos adelantando acontecimientos.
Existen muchísimos mecanismos que evitan nuestra propia autodestrucción. Algunos se basan en la educación (literalmente) de las células durante su formación; otros actúan más tarde, cuando estas células ya están circulando o para frenar las respuestas frente a las amenazas cuando ya no son necesarias. Estamos hablando de tolerancia central y tolerancia periférica respectivamente:
La tolerancia central es el proceso durante el cual los linfocitos B y T (que describiremos en el próximo apartado) son educados para que no ataquen elementos de nuestro propio organismo. Aunque igual la palabra educar es un eufemismo; en realidad
Leyendo…
Continuación de 1.3 La tolerancia
lo que ocurre es que se destruye cualquier linfocito que podría ser potencialmente autoreactivo:
Cuando se forma un linfocito B o T, desarrolla un receptor específico para reconocer una molécula (o antígeno) concreto. Se generan millones de linfocitos B y T diferentes, cada uno reactivo contra un tipo de molécula. Entre ellos hay muchos, muchísimos en realidad, que reconocen moléculas que aparecen habitualmente en células de nuestro propio organismo, así que si estas células maduran y salen a la circulación sanguínea pueden acabar atacando cosas tan inoportunas como células sanguíneas, intestinales, mielina de las neuronas…
Por lo tanto, una vez tenemos un enorme repertorio de linfocitos con diferentes dianas, hay que eliminar los que reaccionan frente a autoantígenos. Una serie de células del estroma de la médula ósea (en el caso de los linfocitos B) o del timo (en el caso de los linfocitos T) presentan antígenos del propio organismo a los linfocitos que se acaban de formar. Los que responden frente a elementos propios son eliminados sin piedad. Para que os hagáis una idea de lo restrictivo que es este proceso, solamente un 3-5% de los linfocitos que se forman consiguen pasar los sucesivos pasos de selección y consiguen salir a la circulación sanguínea.
Leyendo…
Continuación de 1.3 La tolerancia
Pero para llegar a entender la inmunoterapia hay que conocer también los mecanismos de tolerancia periférica; no entraremos ahora en gran detalle puesto que más adelante habrá un capítulo en el que nos centraremos en cómo los tumores utilizan en su propio beneficio estos mecanismos. Pero vamos a comentar brevemente algunos para que nos vayan sonando más adelante:
Algunos de los mecanismos más importantes para comprender la inmunoterapia son los que explicamos a continuación:
Los linfocitos T, que presentaremos un poco más adelante, no se activan de por sí cuando reconocen a sus antígenos. Como veremos en el próximo capítulo, los linfocitos T no reconocen a los antígenos que van circulando por ahí, sino que necesitan que unas células se los presenten procesados y montados en unas moléculas llamadas MHC, Moléculas del complejo Mayor de Histocompatibilidad. Pero esto no es suficiente, se requieren varias señales adicionales para que la activación sea completa. Cuando hay una situación de amenaza, las células que presentan los antígenos a los linfocitos T empiezan a manifestar en su 
membrana unas moléculas llamadas coestimuladoras. Son imprescindibles para que el linfocito interprete que realmente hay una situación de peligro y sepa que se tiene que activar. Si la célula que está presentando el antígeno no tiene en su superficie ciertas moléculas coestimuladoras, algo raro está pasando; el linfocito ante la duda entra en un estado de pasividad y atontamiento conocido como anergia, en el que ni se activa ni se divide ni hace nada.
Cuando los linfocitos se han activado, se multiplican, se diferencian a células especialistas en una serie de funciones concretas y ejecutan sus funciones como soldados bien entrenados y disciplinados. Pero cuando se ha acabado con la amenaza, hay que frenar la actividad de estos linfocitos que tan fielmente nos han servido para evitar más daños en los tejidos del organismo. Entre estos mecanismos se incluye la eliminación de la mayoría de ellos por apoptosis (Suicidio celular programado – Un pobre premio para estos fieles soldados). También se ponen en marcha toda una serie de mecanismos de supresión de la actividad de estas células, entre los que encontramos los linfocitos T reguladores, una especie de células negociadoras que apaciguan a los linfocitos enfrascados en el fragor de la batalla. Finalmente, pero esto lo veremos en
Leyendo…
Continuación de 1.3 La tolerancia
próximos capítulos, los propios linfocitos que están defendiéndonos de las amenazas tienen unos mecanismos para frenarse automáticamente, una especie de conciencia interior que les dicta que ya han combatido demasiado y deben parar. Esto es lo que se denomina immune checkpoints, y los veremos en profundidad más adelante puesto que protagonizan algunas de las terapias más exitosas.
Hay otros mecanismos de tolerancia periférica, pero sobre los que vamos a volver una y otra vez en los próximos capítulos son los que hemos descrito hasta ahora. Un ejemplo de mecanismo de los que no hemos hablado es por ejemplo la existencia de determinados tejidos que están vedados al sistema inmunológico para evitar una potencial respuesta autoinmune y la destrucción de tejidos muy importantes. Son tejidos inmunoprivilegiados, e incluyen la cámara anterior del ojo (entre la córnea y el iris), los testículos, el cerebro y el feto.
En fin, ya para acabar este capítulo introductorio, vamos a presentar los componentes más importantes del sistema inmunitario, y a los protagonistas de esta historia. Alguno de ellos ya ha aparecido en las viñetas superiores.
1.4) Los componentes del Sistema Inmunitario
La analogía de que el sistema inmunitario funciona como un ejército la hemos oído desde que somos bien pequeños. Pero no por ello deja de resultar sorprendente lo fácilmente que se pueden buscar analogías con un sistema militar. Células actuando de manera organizada y casi marcial, sufriendo entrenamientos durísimos que con frecuencia acaban con la muerte, luchando hasta el fin contra el enemigo, inmolándose si hace falta y protegiendo a los civiles siempre que se pueda. Incluso hay rebeldes, desertores, rendiciones…
Por esto mismo, las células que presentaremos y su entorno tienen ese aspecto militar. No vamos a entrar hoy en enumerar moléculas concretas, en este capítulo sólo las
Leyendo…
Continuación de 1.4 Los componentes del Sistema Inmunitario
vamos a presentar de manera sucinta, ya que profundizaremos y las comprenderemos mejor cuando hablemos de su función en los próximos temas.
1.4.1) Las defensas físicas
Antes de empezar, ojo porque el sistema inmunológico no son sólo células, anticuerpos y moléculas circulando por ahí. Cualquier patógeno que tenga a bien intentar penetrar en nuestro organismo tiene que superar una serie de barreras físicas que son prácticamente impenetrables. Y estas barreras físicas no son simples murallas pasivas, sino que presentan una serie de mecanismos activos que dificultan todavía más la invasión por los patógenos.
Por ejemplo tenemos la piel, el órgano más extenso de nuestro cuerpo, cuya función es delimitarnos como seres, percibir sensaciones, regular el agua, la temperatura, y obviamente impedir que entre nada en nuestro organismo. Está compuesta por muchas capas de queratinocitos en la epidermis estrechamente unidos, que no dejan pasar nada más que lo estrictamente deseable. También cuentan con el sudor y la flora local para dificultar el acceso de los patógenos, además de una serie de proteínas con función bactericida que son secretadas constantemente. Otra barrera física el tracto respiratorio, que dificulta la entrada de los patógenos gracias a su mucus, proteínas bactericidas y proteínas surfactantes que 
envuelven a los patógenos. El tracto intestinal cuenta también con abundante mucus y proteínas bactericidas, además de pH ácido en varios puntos, proteínas digestivas y una flora intestinal que bloquea el paso a los invasores. La última posible vía de acceso es el tracto genitourinario, y a fe que éste también se encuentra bien defendido, gracias a su propio mucus y flora, proteínas bactericidas y la orina, que elimina potenciales amenazas expulsándolas fuera del organismo.
1.4.2) Las células del Sistema Inmunitario
Macrófagos:
Hemos podido ver lo importantes que han sido las células fagocíticas a lo largo de la evolución de las diferentes especies. Nuestro mayor representante de este tipo de células son los macrófagos. Como hemos explicado antes, forman parte del Sistema Inmunitario Innato, es decir, desde que salen a la circulación ya se encuentran listos para actuar, y son capaces de hacerlo frente a un amplio espectro de amenazas y situaciones (a diferencia de las células del Sistema Inmunitario Adquirido, que necesitan días para prepararse para actuar y sólo lo hacen frente a una amenaza en concreto).
Leyendo…
Fueron descubiertos por Elie Metchnikoff, que observando estrellas de mar se fijó en unas células que migraban a las heridas, y que cuando ponía ciertas partículas en el tracto intestinal de las larvas, estas células las engullían. Las llamó, por tanto fagocitos y a raíz de este descubrimiento le dieron el Nóbel de Fisiología o Medicina en 1908. El término macrófago se acuñó más tarde, en 1924.
El origen de los macrófagos es un campo en plena ebullición, prueba de que incluso los dogmas mejor establecidos del sistema inmunitario cambian constantemente.
Hasta no hace mucho prevalecía el concepto de que los macrófagos tienen su origen en la médula ósea, a partir de unas células llamadas monocitos. Los monocitos derivan de un progenitor común con los granulocitos. Poco tiempo después de su formación pasan a la circulación, y no sobreviven mucho si no salen del torrente sanguíneo y entran en algún tejido. Allí se diferencian a macrófagos, crecen en tamaño, aumentan su complejidad y adquieren una fabulosa capacidad fagocítica. Pero ojo, que ahora parece que esto no es exactamente así: Recientes publicaciones indican que la mayoría de macrófagos de los tejidos (sangre, pulmones, piel, hígado…) provienen del saco vitelino y del hígado fetal; los macrófagos derivados de monocitos de la médula ósea aparecerían solamente en condiciones de inflamación.
Su función principal consiste en fagocitar cualquier agente extraño que entre en el organismo. Cuando esto ocurre, empiezan a emitir una serie de moléculas que funcionan como alarmas y reclutan a más células del sistema inmunológico para que colaboren a resolver la crisis. Estas moléculas de alarma forman parte de un grupo de moléculas denominadas citoquinas, pequeñas moléculas que sirven como comunicación en el sistema inmunitario. Hay citoquinas que funcionan como alarma, otras estimulan la multiplicación de las células, otras bloquean su acción… Lo veremos en profundidad más adelante.
Cuidado, los macrófagos no son sólo
Leyendo…
Continuación de 1.4.2 Las células del Sistema Inmunitario. Macrófagos
necesarios para el sistema inmunológico. Gracias a su capacidad fagocítica también eliminan células moribundas y reciclan nutrientes digiriendo productos de deshecho de los tejidos. Algunos además tienen funciones muy específicas en algunos tejidos concretos: por ejemplo, los macrófagos de los alveolos pulmonares ayudan a acumular proteínas surfactantes y a que los patógenos no puedan entrar; y parece que sin macrófagos, el desarrollo de la mama se ve gravemente afectado. También hay células de origen macrofágico, como los osteoclastos en el hueso y la microglía del cerebro, absolutamente imprescindibles en la formación y mantenimiento de la función de estos tejidos.
Así que ya lo veis, nuestros alegres macrófagos son capaces no sólo de devorar, sino de muchas cosas más.
Granulocitos:
Los granulocitos son vitales en la eliminación de patógenos y la regulación de una respuesta inmunológica especializada. Funcionan como unos zapadores, que no sólo 
destruyen al enemigo sino que también preparan el campo de batalla para la llegada de los refuerzos. También forman parte del Sistema Inmunológico Innato, y junto a los macrófagos forman una primera línea de defensa contra las amenazas que han conseguido penetrar las barreras físicas.
Contienen gránulos (de ahí su nombre) que contienen moléculas de varios tipos. Parte de ellas sirven para eliminar patógenos, tienen efecto citotóxico y antimicrobiano, pero también moléculas proinflamatorias que sirven para estimular una respuesta inmunológica. El hecho de que contengan moléculas citotóxicas (que se cargan células) supone un peligro para el tejido en el que se encuentran, por eso es muy importante que los granulocitos se regulen correctamente. Cosa que no ocurre, desgraciadamente, en muchos tumores. De hecho, la actividad fuera de control de los granulocitos puede llevar a situaciones muy diferentes dependiendo del contexto, desde inflamación crónica a tolerancia del sistema inmunológico frente al tumor, como veremos en los próximos capítulos.
Hay 3 tipos de granulocito, los neutrófilos, eosinófilos y basófilos. Estos nombres vienen de la coloración que adquieren sus gránulos cuando se tiñen para visualizarlos por técnicas histológicas. Maduran en la médula ósea y salen a la circulación completamente activos, y si no encuentran ningún estímulo, suelen morir antes de los pocos días. Los eosinófilos suelen pasar a los tejidos, donde residen hasta que mueren,
Leyendo…
Continuación de 1.4.2 Las células del Sistema Inmunitario. Granulocitos
mientras que los basófilos y los neutrófilos patrullan el torrente sanguíneo hasta que una señal de alarma les hace entrar en los tejidos amenazados.
Si recordáis lo que hemos explicado en la parte de evolución del sistema inmunológico, los granulocitos han evolucionado para responder a la aparición PAMPs (moléculas ralacionadas con patógenos) o DAMPs (relacionados con daños celulares). Cuando un granulocito detecta alguna de estas señales, se activa e inicia sus funciones.
Las células dendríticas:
Pasamos a describir a unas células que actúan como espías infiltrados en los tejidos. Recopilan moléculas de posibles amenazas por los tejidos del cuerpo, y luego las muestran (presentan) a los linfocitos T. Estos, al reconocer moléculas de una amenaza, se activan y la eliminan. Por lo tanto, no es extraño que a las células dendríticas se las llame Células Presentadoras de Antígeno profesionales.
Fueron descritas en el siglo XIX, pero no fue hasta 1973 cuando se denominaron células dendríticas. Se observó que tenían una morfología diferente de los macrófagos y que eran unas auténticas expertas en activar linfocitos T.
Sin embargo, cuidado porque cuando hablamos de dendríticas hablamos de un grupo muy heterogéneo de células. Algunas de ellas pueden incluso no sólo no activar linfocitos T, sino ser inmunosupresoras. Además, no sólo activan linfocitos T sino que también son capaces de estimular la actividad de otras células como Natural Killer o Linfocitos B. Así que hay diversos tipos, tanto en sangre como en los tejidos. Parte de ellas se encuentran en los tejidos como piel, pulmón, intestinos, etc.; allí recogen antígenos y de manera regular migran a
Leyendo…
Continuación de 1.4.2 Las células del Sistema Inmunitario. Las células dendríticas
órganos linfoides (ganglios linfáticos, bazo,…) repletos de linfocitos T y los activan en caso de amenaza. Otras células dendríticas pasan su vida en esos mismos órganos linfoides, controlando los posibles patógenos presentes en el torrente linfático. Hay mucha nomenclatura, moléculas identificadoras y subtipos diferentes, pero por el momento no profundizaremos más en el asunto.
Su capacidad de presentar antígenos a los linfocitos T las ha convertido en uno de los focos de estudio a la hora de generar vacunas contra el cáncer e inmunoterapia. Más adelante veremos qué tipos de estudios y aproximaciones se están llevando a cabo en este prometedor campo.
Células NK:
Hay nombres que lo dicen todo. Natural Killer. ¿Algo más que añadir? Efectivamente, las células Natural Killer (abreviamos como NK) se denominaron así porque cuando se describieron en 1975 se observó que eran capaces de destruir rápidamente a otras células al contacto con ellas. Pronto se descubrió que uno de sus principales objetivos eran las células que no expresaban moléculas de MHC tipo I. Estas moléculas son como un pasaporte de todas las células de un organismo, como su documentación. Cada individuo tiene sus propias moléculas de MHC características, y de hecho son lo que permite a las NKs determinar que una célula es de su propio organismo o de otro, en cuyo caso hay que cargársela. Las células NK son educadas 
desde su nacimiento para destruir cualquier célula que no presente moléculas del MHC tipo I propio. Esto es vital, ya que muchas células tumorales y células infectadas presentan menos MHC tipo I que las células sanas. Y las NK son increíblemente buenas en su trabajo. De hecho en el raro caso de las inmunodeficiencias humanas que llevan a pérdidas de NKs, los pacientes sufren de una enorme susceptibilidad a infecciones por el virus de la varicela, herpes, citomegalovirus, etc.
Leyendo…
Continuación de 1.4.2 Las células del Sistema Inmunitario. Células NK
Las NKs en realidad son un tipo de linfocito, tienen el mismo origen que los linfocitos T y B y provienen de un precursor linfoide. Eso sí, a diferencia de los linfocitos B y T, no necesitan varios días para ponerse en marcha cuando encuentran un objetivo; tampoco cada NK es específica de una sola amenaza, sino que se activan por todo un abanico de situaciones. No sólo atacan las células que no tienen MHC, han evolucionado para reconocer elementos en las células que indican que han sido infectadas o que son tumorales. Por lo tanto, pese a que se parecen muchísimo a los linfocitos (Especialmente a los linfocitos T CD8 que veremos a continuación), siguen considerándose parte del Sistema Inmunitario Innato.
Los linfocitos B y T:
Nos podríamos pasar muchos capítulos hablando de linfocitos, pero en éste se trata sólo de presentarlos así que seremos breves.
Como hemos dicho antes, cada linfocito B y T reconoce una sola amenaza, contra la que se podría considerar un guerrero de élite especializado. Un linfocito activado se multiplica clonalmente (es decir, generando muchísimas copias de sí mismo, todas específicas contra la misma amenaza), realiza sus funciones, y luego la mayoría mueren. Digo la mayoría porque una característica tradicionalmente atribuida exclusivamente a los linfocitos B y T es la capacidad de generar células de memoria que duran desde meses a años, y nos vuelven resistentes a infecciones recurrentes. Tras la eliminación de una amenaza, una pequeña parte de los linfocitos B y T sobrevive, se diferencia a célula de memoria y nos mantiene protegidos frente a estas amenazas en el futuro. (Hemos dicho “tradicionalmente atribuída al sistema inmunitario adquirido” porque recientemente se han encontrado abundantes indicios de que células como las NK desarrollan células parecidas a las de memoria, y que otras células del sistema inmunitario innato pueden desarrollar respuestas mejoradas a una misma amenaza tras múltiples exposiciones).
Estas características, la especificidad contra una sola amenaza, la multiplicación clonal y la generación de células de memoria son las que definen las células del Sistema Inmunitario Adquirido. Estos linfocitos no están directamente preparados para actuar, sino que necesitan una activación, una multiplicación y diferenciación y entonces sí, constituyen nuestra mejor defensa. Este proceso puede llevar varios días, por eso es tan importante que el sistema Inmunitario Innato mantenga las amenazas bajo control hasta la llegada de los refuerzos de los linfocitos.
Leyendo…
Continuación de 1.4.2 Las células del Sistema Inmunitario. Los linfocitos B y T
De manera general, los linfocitos B son las células que generan anticuerpos contra las amenazas; los linfocitos T tienen diversas funciones especializadas, parte de ellos elimina directamente células infectadas o tumorales, otros se encargan de gestionar y organizar la respuesta inmunitaria a nivel global.
Linfocitos B:
Gran parte de lo que necesitamos saber de los linfocitos B y T lo iremos viendo en el próximo capítulo cuando expliquemos cómo funcionan en una situación de infección o amenaza.
La B de estos linfocitos viene de “bursa” de Fabricius, que es donde maduran en las aves. No es que esto sea un gran aporte pero igual sorprendéis a alguien en una conversación. Una manera de definir un linfocito B es una célula que presentan inmunoglobulinas en su membrana, cada linfocito una diferente y específica contra un antígeno. Estas inmunoglobulinas funcionan como un receptor, que al detectar una amenaza hacen que ese linfocito se multiplique clonalmente y se diferencie a una célula que es capaz de disparar estas inmunoglobulinas, cual misiles teledirigidos, para que ataquen la amenaza que ha iniciado este proceso. Estas inmunoglobulinas secretadas son lo que denominamos anticuerpos, el arma secreta de los linfocitos B. El proceso mediante el cual se activan y se diferencian lo veremos en el próximo capítulo.
Aquellos que hayáis sumergido la cabeza en artículos sobre inmunología habréis visto en varias ocasiones el concepto “inmunidad humoral”. Éste término se refiere a las respuestas inmunológicas que tienen como protagonistas primordialmente a los anticuerpos (aunque también al sistema de complemento, que veremos brevemente en el último apartado).
Los linfocitos B se forman en la médula ósea, a partir de precursores linfoides comunes con los linfocitos T y con las células NK. Para que un linfocito B llegue a considerarse maduro y pueda salir a la circulación sanguínea tiene que construir su propia inmunoglobulina característica. Para ello combinan varias regiones del DNA que contienen multitud de posibles fragmentos para una inmunoglobulina, en un complejísimo proceso de recombinación genética que se denomina recombinación VDJ (por el nombre de los fragmentos que se reorganizan). Esto es un proceso con un enorme componente de azar, lo que permite la formación de muchas inmunoglobulinas diferentes; también se producen muchos errores al combinar los fragmentos, que
Leyendo…
Continuación de 1.4.2 Las células del Sistema Inmunitario. Linfocitos B
impiden al linfocito B construir su inmunoglobulina correctamente. Estos linfocitos mueren. No hay piedad en el sistema inmunitario.
Así pues, por azar se generan muchísimas inmunoglobulinas diferentes. Como hemos dicho en el apartado de la tolerancia central, hay que eliminar las que pueden atacar a nuestro propio organismo. En la médula ósea los linfocitos B son expuestos a multitud de antígenos de nuestro propio organismo y se eliminan las reaccionan frente a ellos, puesto que podrían atacarnos. Sólo las que pasan este control pueden madurar realmente y salir de la médula ósea, con su inmunoglobulina en ristre actuando como su receptor (llamado BCR por B cell receptor)
Lo que pasa con los linfocitos B al salir de la médula ósea es harina de otro costal y lo veremos en el próximo capítulo.
Linfocitos T:
Durante muchísimos años se pensó que los únicos linfocitos que existían eran los que generaban anticuerpos; no fue hasta los años 60-70 del siglo XX que se aceptó que además de los linfocitos B existían unos linfocitos derivados del Timo (de ahí la T de su nombre) que eran capaces de múltiples funciones, entre ellas destruir directamente células por contacto. En los 80 se describió por fin un tipo de receptor exclusivo de estos linfocitos, el receptor de células T o TCR. Al igual que las inmunoglobulinas de las células B, cada linfocito T tiene un receptor característico que reconoce un solo antígeno. Pero no lo reconoce directamente, como el BCR de los linfocitos B, sino que necesita que otra célula se lo presente bien montadito en una molécula de MHC. Como veremos en el próximo capítulo esto tiene muchísimo sentido para regular la activación de estos linfocitos.
Hemos dicho que estas células se forman en el timo. Llegan allí como inocentes precursores y son sometidos a un proceso muy similar al que sufren los linfocitos B. Los linfocitos T tienen que generar su receptor individual y característico. Para ello ellos también reorganizan y combinan fragmentos de su genoma que contienen multitud de fragmentos del futuro TCR. Si no lo consiguen hacer correctamente, al igual que los linfocitos B, mueren por apoptosis. Siguiendo con las similitudes con los linfocitos B, para eliminar las células T potencialmente autorreactivas, se exponen a antígenos del propio organismo para detectar las que se activan por elementos propios. Vemos que el proceso es bastante similar. En el timo se forman varios tipos de linfocito:
Linfocitos CD8: Se llaman así porque presentan una molécula en su membrana denominada CD8. Veremos muchos, muchos CDs en este curso. CD significa (Cluster Differentiation) y son moléculas que tienen las células del sistema inmunitario en su membrana y permiten identificarlas y caracterizarlas por diversas técnicas, tanto histológicas como de citometría de flujo. Brevemente, los linfocitos CD8 son los responsables de lo que se llama “inmunidad celular”, que consiste en la eliminación cuerpo a cuerpo de células infectadas o tumorales. Los CD8 se convierten en células citotóxicas que detectan y destruyen con altísima eficiencia las células contra las que
Leyendo…
Continuación de 1.4.2 Las células del Sistema Inmunitario. Linfocitos CD8
son específicas. Su inactivación por algunos tumores es uno de los grandes problemas a la hora de combatir el cáncer, y el restablecimiento de su función es uno de los objetivos principales de la inmunoterapia.
Linfocitos CD4: Al igual que en el caso anterior, CD4 es una molécula que caracteriza a este subtipo de linfocitos Estos linfocitos no matan directamente a sus dianas, pero ¡ay del que las subestime! Una respuesta inmunitaria eficiente requiere la actividad de estas células, puesto que una vez se diferencian dirigen la acción del resto de células para que la respuesta vaya en una dirección o en otra. Hay veces que se requiere más actividad de linfocitos T citotóxicos, sin ir más lejos cuando aparece un tumor. En otras ocasiones se necesita una respuesta predominantemente de linfocitos B y anticuerpos, como por ejemplo durante determinadas infecciones bacterianas. Esta gestión de la respuesta inmunitaria es lo que ha llevado a estos linfocitos a ser llamados Cooperadores (o Helper en inglés). Los T-helper (O Th, como veréis en un montón de artículos) por tanto, son vitales, aunque no se carguen directamente a un enemigo. Es importante tener en cuenta que algunos patógenos o tumores son capaces de alterar el tipo de T-helper requerido para eliminarlos, lo que confunde al sistema inmunitario y permite avanzar alegremente a la amenaza en cuestión.
Cada día se descubren nuevos subtipos de T-helper, definidos sobre todo por los tipos de citoquinas que secretan y por el tipo de respuesta inmunitaria que favorecen. Veremos la importancia de algunos de estos en el capítulo de la tolerancia frente a tumores. Los Th-1 favorecen a la inmunidad celular, con NKs y CD8 atacando células peligrosas, y los Th-2 favorecen más una respuesta humoral basada en la secreción de anticuerpos. Pero hay muchos más, Th-9, Th17, Th22, – …
Además, parte de los CD4 nacen como linfocitos T reguladores; si lo recordáis son los que actúan apaciguando la respuesta inmune cuando ya no es necesaria. Los T reguladores pueden salir del timo directamente o formarse a partir de otras CD4 en determinadas situaciones (estas últimas se suelen llamar T reguladoras inducidas, o iTregs).
Leyendo…
Continuación de 1.4.2 Las células del Sistema Inmunitario.
Linfocitos T Gammadelta: Ya para acabar con los linfocitos T que nacen en el timo, hay un subtipo especial que tienen un receptor ligeramente diferente al de los linfocitos T CD8 y CD4. Los TCR están compuestos por varias subunidades y entre ellas hay dos que son las que reconocen el antígeno contra el que responde la célula. En el caso de los CD4 y CD8 estas subunidades se llaman alpha y beta, pero hay un tipo de linfocitos que en lugar de éstas presentan otras llamadas gamma y delta. Son una población minoritaria, pero cuidado que en el sistema inmunitario minoritario no significa menos importante. Suelen estar restringidas a tejidos concretos, por ejemplo la mucosa intestinal y la piel. Se ha comprobado que responden más rápidamente que los linfocitos CD4 y CD8, lo que sugiere que contribuyen al establecimiento de la respuesta inmunitaria hasta que llegan los linfocitos CD4 y CD8.
Con esto hemos definido y descrito de manera general ya la mayoría de células que aparecerán en los siguientes capítulos. Acabaremos con un sistema que muchas veces se pasa por alto al hablar del sistema inmunitario:
El Sistema de Complemento:
Para terminar con el tema describiremos el sistema de complemento, que funciona como un sistema automático que al activarse pone en marcha una reacción en cadena que dispara una reacción inflamatoria y acaba con la destrucción de los microorganismos invasores.
Se trata de un sistema de proteínas incialmente descrito a finales del siglo XIX. Circulan por la sangre hasta detectar determinadas moléculas de microorganismos o anticuerpos pegados a microorganismos. Cuando esto ocurre se unen a ellos y empiezan a reaccionar unas con otras en una explosiva reacción en cadena. Por un lado algunas de estas proteínas del complemento eliminan directamente a los microorganismos; forman el Complejo de Ataque a la Membrana (MAC), nombre de película para un grupo de proteínas que al unirse producen poros en la membrana de los microorganismos y los matan. Otras movilizan a granulocitos y macrófagos a la zona para que contribuyan en la eliminación de otros patógenos. Otras se adhieren al patógeno y sirven como una señal para que los macrófagos los fagociten.
El sistema de complemento es muy antiguo y de hecho ya se encontraba en los invertebrados. El hecho de que siga vigente en vertebrados superiores como nosotros indica que verdaderamente es muy eficaz. De hecho durante mucho tiempo, hasta mediados del siglo XX se pensó que los anticuerpos y el complemento eran suficientes para la mantener nuestra inmunidad.
Conclusión del Tema 1:
Y eso es todo por hoy. Hemos visto un montón de cosas; el sentido de tener un sistema inmunitario, sus orígenes, sus mayores limitaciones y problemas, y para acabar, los elementos más importantes con los que trabajaremos en los siguientes temas.
¡Esperamos que haya sido de ayuda!
¡Nos vemos en el siguiente tema!
Leyendo…
Bibliografía:
– Allenspach, E. J., Lemos, M. P., Porrett, P. M., Turka, L. A., and Laufer, T. M. (2008). Migratory and lymphoid-resident dendritic cells cooperate to efficiently prime naive CD4 T cells. Immunity 29, 795-806.
– Amulic, B., Cazalet, C., Hayes, G. L., Metzler, K. D., and Zychlinsky, A. (2012). Neutrophil function: from mechanisms to disease. Annu Rev Immunol 30, 459-489.
– Arango Duque, G., and Descoteaux, A. (2014). Macrophage cytokines: involvement in immunity and infectious diseases. Front Immunol 5, 491.
– Auffray, C., Sieweke, M. H., and Geissmann, F. (2009). Blood monocytes: development, heterogeneity, and relationship with dendritic cells. Annu Rev Immunol 27, 669-692.
– Barros, M. H., Hauck, F., Dreyer, J. H., Kempkes, B., and Niedobitek, G. (2013). Macrophage polarisation: an immunohistochemical approach for identifying M1 and M2 macrophages. PLoS One 8, e80908.
– Buchmann, K. (2014). Evolution of Innate Immunity: Clues from Invertebrates via Fish to Mammals. Front Immunol 5, 459.
– Casano, A. M., and Peri, F. (2015). Microglia: multitasking specialists of the brain. Dev Cell 32, 469-477.
– Cheng, S. C., Quintin, J., Cramer, R. A., Shepardson, K. M., Saeed, S., Kumar, V., Giamarellos-Bourboulis, E. J., Martens, J. H., Rao, N. A., Aghajanirefah, A., et al. (2014). mTOR- and HIF-1alpha-mediated aerobic glycolysis as metabolic basis for trained immunity. Science 345, 1250684.
– Chien, Y. H., Meyer, C., and Bonneville, M. (2014). gammadelta T cells: first line of defense and beyond. Annu Rev Immunol 32, 121-155.
– Fineran, P. C., Gerritzen, M. J., Suarez-Diez, M., Kunne, T., Boekhorst, J., van Hijum, S. A., Staals, R. H., and Brouns, S. J. (2014). Degenerate target sites mediate rapid primed CRISPR adaptation. Proc Natl Acad Sci U S A 111, E1629-1638.
– Geering, B., Stoeckle, C., Conus, S., and Simon, H. U. (2013). Living and dying for inflammation: neutrophils, eosinophils, basophils. Trends Immunol 34, 398-409.
– Gordon, S. (2007). The macrophage: past, present and future. Eur J Immunol 37 Suppl 1, S9-17.
– Hale, J. S., and Ahmed, R. (2015). Memory T follicular helper CD4 T cells. Front Immunol 6, 16.
– Harwood, N. E., and Batista, F. D. (2010). Early events in B cell activation. Annu Rev Immunol 28, 185-210.
– Hashimoto, D., Chow, A., Noizat, C., Teo, P., Beasley, M. B., Leboeuf, M., Becker, C. D., See, P., Price, J., Lucas, D., et al. (2013). Tissue-resident macrophages self-maintain locally throughout adult life with minimal contribution from circulating monocytes. Immunity 38, 792-804.
– Hoeffel, G., Chen, J., Lavin, Y., Low, D., Almeida, F. F., See, P., Beaudin, A. E., Lum, J., Low, I., Forsberg, E. C., et al. (2015). C-myb(+) erythro-myeloid progenitor-derived fetal monocytes give rise to adult tissue-resident macrophages. Immunity 42, 665-678.
– Johansson, S., Johansson, M., Rosmaraki, E., Vahlne, G., Mehr, R., Salmon-Divon, M., Lemonnier, F., Karre, K., and Hoglund, P. (2005). Natural killer cell education in mice with single or multiple major histocompatibility complex class I molecules. J Exp Med 201, 1145-1155.
– Josefowicz, S. Z., Lu, L. F., and Rudensky, A. Y. (2012). Regulatory T cells: mechanisms of differentiation and function. Annu Rev Immunol 30, 531-564.
– Koch, U., and Radtke, F. (2011). Mechanisms of T cell development and transformation. Annu Rev Cell Dev Biol 27, 539-562.
– Kurosaki, T., Shinohara, H., and Baba, Y. (2010). B cell signaling and fate decision. Annu Rev Immunol 28, 21-55.
– Long, E. O., Kim, H. S., Liu, D., Peterson, M. E., and Rajagopalan, S. (2013). Controlling natural killer cell responses: integration of signals for activation and inhibition. Annu Rev Immunol 31, 227-258.
– Palucka, K., and Banchereau, J. (2012). Cancer immunotherapy via dendritic cells. Nat Rev Cancer 12, 265-277.
– Quintin, J., Cheng, S. C., van der Meer, J. W., and Netea, M. G. (2014). Innate immune memory: towards a better understanding of host defense mechanisms. Curr Opin Immunol 29, 1-7.
– Roychoudhuri, R., Eil, R. L., and Restifo, N. P. (2015). The interplay of effector and regulatory T cells in cancer. Curr Opin Immunol 33, 101-111.
– Sadofsky, M. J. (2001). The RAG proteins in V(D)J recombination: more than just a nuclease. Nucleic Acids Res 29, 1399-1409.
– Saeed, S., Quintin, J., Kerstens, H. H., Rao, N. A., Aghajanirefah, A., Matarese, F., Cheng, S. C., Ratter, J., Berentsen, K., van der Ent, M. A., et al. (2014). Epigenetic programming of monocyte-to-macrophage differentiation and trained innate immunity. Science 345, 1251086.
– Sarma, J. V., and Ward, P. A. (2011). The complement system. Cell Tissue Res 343, 227-235.
– Schmitt, N., and Ueno, H. (2015). Regulation of human helper T cell subset differentiation by cytokines. Curr Opin Immunol 34, 130-136.
– Schraml, B. U., and Reis e Sousa, C. (2015). Defining dendritic cells. Curr Opin Immunol 32, 13-20.
– Schwessinger, B., and Ronald, P. C. (2012). Plant innate immunity: perception of conserved microbial signatures. Annu Rev Plant Biol 63, 451-482.
– Segura, E., Valladeau-Guilemond, J., Donnadieu, M. H., Sastre-Garau, X., Soumelis, V., and Amigorena, S. (2012). Characterization of resident and migratory dendritic cells in human lymph nodes. J Exp Med 209, 653-660.
– Smith-Garvin, J. E., Koretzky, G. A., and Jordan, M. S. (2009). T cell activation. Annu Rev Immunol 27, 591-619.
– Sun, J. C., Lopez-Verges, S., Kim, C. C., DeRisi, J. L., and Lanier, L. L. (2011). NK cells and immune “memory”. J Immunol 186, 1891-1897.
– Surh, C. D., and Sprent, J. (2008). Homeostasis of naive and memory T cells. Immunity 29, 848-862.
– Tran Janco, J. M., Lamichhane, P., Karyampudi, L., and Knutson, K. L. (2015). Tumor-Infiltrating Dendritic Cells in Cancer Pathogenesis. J Immunol 194, 2985-2991.
– Villanueva, M. T. (2014). Immunotherapy: killing with natural killers, naturally. Nat Rev Clin Oncol 11, 180.
– Xing, Y., and Hogquist, K. A. (2012). T-cell tolerance: central and peripheral. Cold Spring Harb Perspect Biol 4.
– Zhou, L., Chong, M. M., and Littman, D. R. (2009). Plasticity of CD4+ T cell lineage differentiation. Immunity 30, 646-655.
